[发明专利]三取代的甘油化合物用于治疗恶性血液病的应用

说明书

本发明涉及三取代的甘油化合物在制备用于治疗恶性血液病的药 物中的应用。本发明还涉及包含这种药物的多组分套包(kit-of-parts)。 最后，本发明还涉及相应的治疗这种病况的方法以及涉及用于体外测 定这种恶性细胞对本文所定义的药物的敏感性的方法。

恶性血液病诸如白血病和淋巴瘤是影响血液、骨髓和淋巴结的癌 类型。染色体易位强烈地影响这些疾病的病因学，尽管这在实体瘤中 是罕见的。这导致在恶性血液病的诊断和治疗中采用不同的方法(例 如，参见，Dewald，G.W.等人，(1995)Semin.Oncol.22，341-354； Grimwade，D.等人，(1998)Blood 92，2322-2333；Jaffe，E.S.等人， (2001)Tumors of hematopoietic and lymphoid tissue.International Agency for Research on Cancer，IARC Press，Lyon，France；Grimwade，D.等人， (2004)Ann.Hematol.83，Suppl.1，S45-S48)。

许多罹患弥散性恶性血液病的患者在其患病期间的某些时间点采 用化疗(任选地与照射联用)进行治疗。尽管在某些恶性病诸如恶性淋 巴病中应答率通常较高，但是只有一部分患者被治愈。在恶性淋巴病 中，某些恶性病(例如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、III/IV期滤泡小裂 细胞性淋巴瘤，III/IV期缘区淋巴瘤，III/IV期套细胞淋巴瘤和多发性 骨髓瘤)目前尚且无标准的剂量化疗方法。

然而，目前的非手术治疗与不利的药物反应有关，其中有一些反 应是严重的，这特别是对于越来越多的具有多重病变的老年人口采用 化疗方法构成了限制因素。

在治疗这些恶性病中尚待解决的一个问题是这些肿瘤的复发是不 可避免的，即使或尽管使用了介入性的治疗方案。因为这些物质的毒 性，采用化疗进行长期治疗是不可能的，并且因为反复使用的话答率 接近为零，因此反复使用不值得被采纳。射线照射也相对迅速地达到 其限度，即使其可用于更有效地治疗原发瘤。因此，现有状况仍旧是 在完成第一治疗方案之后有必要“等待”直到疾病再次发生。

目前，用于治疗恶性血液病的化学治疗包括给予一种或多种抗肿 瘤药(即，抑制细胞生长的和/或发挥细胞毒性的化疗药物)诸如烷化 剂、植物生物碱类、抗代谢药、抗生素、拓扑异构酶I和/或II的抑制 剂、酪氨酸激酶的抑制剂、蛋白酶体抑制剂和甾族化合物(例如，参 见，Alexanian，R.等人，(1969)JAMA 208，1680-1685；Rai，K.R.等人， (1981)Blood 58，1203-1212；Alexanian，R.等人，(1990)Am.J.Hematol. 33，86-89；Bassan，R.等人，1992，Leukemia 6(suppl.2)，186-190；Keating， M.J.(1993)Chemotherapy of chronic lymphocytic leukemia，in：Cheson， B.D.(编)Chronic Lymphocytic Leukemia.Scientific Advances and Clinical Developments.Marcel Dekker，New York，NY，p.297 ff.；Boulard，F.等 人，(1993)Cancer Invest.11，534-553；Smith，M.等人，(1996)J.Clin. Oncol.14，18-24；Noordijk E.等人，(1997)Int.J.Radiat.Oncol.Biol. Phys.39，173；Miller，T.P.等人，(1998)N.Eng.J.Med.339，21-26； Drucker，B.J.(2001)N.Engl.J.Med.344，1031-1037；Richardson，P.G.等 人，(2002)ASCO Annual Meeting Proceedings，11a)。所有常见的抗肿瘤 药毫无疑问进行系统给药，因此它们代表了一类还对它们的生理学靶 标发挥非选择性效应的分子。然而，这暗示了这种抗肿瘤药(细胞生 长抑制剂)，特别是如果长期施用时，将对人体正常细胞造成有害效 果，即，它们的使用与主要影响快速分裂的体细胞的显著的不良副作 用有关。常见的副作用特别地包括遗传损害、恶心、呕吐、腹泻、便 秘、脱发、免疫抑制、骨髓抑制、贫血、出血、细胞毒性、继发性赘 生物等等。