[发明专利]在甾族化合物上非对映选择性获得手性伯胺的新方法

说明书

本发明的目的是在甾族化合物上非对映选择性(diastéréosélective) 获得手性伯胺的方法。

因为它能开发合成甾族化合物的新途径，其中包括以工业规模获得 非对映选择性手性胺，所以本发明方法是特别有意义的。

描述了能把伯胺引入到甾族化合物上的合成途径。一般而言，这些 合成途径一般地涉及通过如氢化物、在乙酸中的锌、在醇中的钠的还原 剂的作用来还原取代或未取代的肟。这些方法最通常地得到各种比例的 胺的α和β异构体的混合物。这些非对映异构体最通常地应该采用制备 色谱法进行分离。因此，这些合成途径不能被转移到工业水平上。

在现有技术文件中，可以更特别地列举专利申请WO 01/83512，它 描述了在立体选择性条件下，在钯催化剂存在下借助于氢化物或氢，通 过还原适当构型的叠氮基团而得到的带有氨基基团的甾族化合物。

根据工业现场，将上述技术，特别地利用叠氮中间体的这些技术转 移到工业规模是特别困难的，甚至是不可能的。事实上人们知道，以工 业规模使用叠氮化学需要建造特殊的设备。在微量酸的存在下，这些叠 氮化物产生叠氮酸(或叠氮化氢)，它是剧毒并极易爆炸的气体。重金属 叠氮化物同样特别易爆，因此，应该避免叠氮化物与含重金属的合金发 生的任何接触。因此，这意味着为了进行与叠氮化钠的反应，要采取繁 重而恰当的安全措施。

出版物J.Chem.Research(5)，2003年，第234-235页回顾了由3- 羟基衍生物通过甲苯磺酰化作用、生成叠氮化物和还原成胺而得到3- 氨基甾族化合物。它增加了该方法导致在3位的构型反转。它描述了不 会引起构型反转的4步可替换方法，该方法主要在于在吡啶中用羟胺处 理在3位的酮，通过在异丙醇中的钠使该肟还原，以及利用乙酸处理该 反应介质。

出版物Bull.Soc.Chim.，1971年，第11期，第4072-4078页回顾 了目前已知的获得3-氨基甾族化合物的不同方法，这些方法在于还原3- 肟基化合物(Na-醇、LiAlH₄-醚/二噁烷、LiAlH₄-AlCl₃配合物)，并明确指 出由于难以从所得到的复杂混合物中分离出该衍生化合物，这些方法仅 仅很困难地得到这些伯胺。得到在3位异构体以及降解/重排化合物的混 合物。描述了还原3-肟基化合物的两种其它更立体选择性方法，在亚当 斯铂(platine d’Adams)存在下催化氢化和在乙胺中锂的作用。其后者得到 主要是β胺混合物，因此需要通过结晶或色谱法分离出α异构体。

本申请人已开发出由肟开始制备甾族化合物伯胺的完全立体选择 性的新方法，由于该分子还没有对该反应条件敏感的取代性，因此易于 以工业规模和一般应用的转移。

因此，本发明的目的是一种在甾族化合物骨架上的1、2、3、4、6、 7、11、12、15、16或17位的α或β构型甾族化合物伯胺的立体选择性 获得方法，其特征在于在温度-33℃至-90℃时，在醚类溶剂与脂肪醇的 混合物中用液氨中的金属锂处理式(II)肟：

式中R代表氢原子、含有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，或 含有至多12个碳原子的芳基或芳烷基，R1代表氢原子或含有1-4个碳 原子的低级烷基，R2代表含有1-4个碳原子的低级烷基，该肟官能位于 骨架上的1、2、3、4、6、7、11、12、15、16或17位，该骨架还可以 被一个或多个在上面所限定的反应条件不敏感的基团取代，得到期望的 下式(I)化合物：

式中α或β构型的胺是在对应于在式(II)化合物上的肟的位置的位置上。

得到的胺是平伏构型(configuration équatoriale)的，这对应于最稳定 的热力学位置。

对前面提到的反应条件敏感的这些基团是有机化学工作者所熟知 的，但如所指出的，本发明方法具有一般的应用，由于在所使用的还原 条件下肟的反应性，利用所测定量的锂(使用跟踪反应和肟消失时中断反 应进行测定)可以避免接触被认为是敏感的其它基团，例如酯、酰胺、酮， 甚至芳族取代基或双键。

不可以存在的基团主要是共轭烯酮。