[发明专利]使用免疫调节化合物治疗和控制螺旋体和其它专性胞内菌疾病的方法和组合物

说明书

1.发明领域

本发明涉及单独使用免疫调节化合物或与其它治疗联合，从而治疗、预防和/或控制各种螺旋体和其它专性胞内菌疾病或病症的方法。本发明也涉及药物组合物和剂量方案。

2.发明背景

2.1螺旋体和其它专性胞内菌疾病

螺旋体和其它专性胞内菌疾病可以是难以治疗的。传统上，对这样的疾病的治疗是高剂量的抗生素。但是，由于在较长时间段内，疾病的进展存在多个阶段，这些疾病中的许多出现了抗生素抗性。尽管抗生素的使用是对这样的疾病的第一线防御，有一点起初被低估了，那就是螺旋体和其它专性胞内菌疾病经常具有多个阶段，每个都有它自己一套独特的潜在病理。这些疾病包括但不限于关节、皮肤、神经、胃肠、眼睛和牙周组织的慢性炎症，以及类似疟疾的症状，包括回归热。

螺旋体细菌疾病的一个实例是莱姆病。莱姆病是一种蜱传播的疾病，由三种致病螺旋体细菌引起：布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、阿氏疏螺旋体(B.afzelii)和伽氏疏螺旋体(B.garinii)。莱姆病是北美洲、欧洲和亚洲特有的，而且在美国是最常被报告的媒介节肢动物疾病。在2000年，超过18,000例被报告。莱姆病的临床表现可以包括局部红斑迁移，接着是散布感染，特别影响神经系统、心脏或关节，以及随后的后期或持续感染。一些患者在初始的静脉注射或口服抗生素治疗的数月或甚至数年后，仍然显示持续的关节炎症。此外，尽管有初始的抗生素治疗，一定百分比的患者持续表现症状，例如肌肉骨骼疼痛、神经认知困难或疲劳，它们可能持续数年。(Steere，A.C，N.Engl.J.Med.，354(2)：115-125(2001)和Steere等，J.Clin.Invest.，113：1093-1101(2004))。

尽管各种常规治疗例如抗生素目前被考虑用于螺旋体和其它专性胞内菌疾病例如莱姆病，对安全、有效且方便地治疗这些疾病仍然存在着持续的需要。特别需要的是能够治疗、预防和/或控制螺旋体和其它专性胞内菌病症感染所导致的急性和/或慢性症状的治疗。

2.2IMiDs^TM

以提供能够用来安全而有效地治疗伴随TNF-α异常生产的疾病的化合物为目的，进行了许多研究。参见，例如Marriott，J.B.等，Expert Opin.Biol.Ther.1(4)：1-8(2001)；G.W.Muller等，Journal of Medicinal Chemistry，39(17)：3238-3240(1996)；和G.W.Muller等，Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，8：2669-2674(1998)。一些研究聚焦在一组因为其有力地抑制由LPS刺激的PBMC产生的TNF-α的能力而被挑选的化合物上。L.G.Corral等，Ann.Rheum.Dis.58：(Suppl I)1107-1113(1999)。这些用IMiDs^TM(Celgene Corporation)或免疫调节药物指代的化合物，不仅显示对TNF-α的有力抑制，而且也对LPS诱导的单核白细胞IL-Iβ和IL-12的产生显示了抑制。尽管是部分地，LPS诱导的IL-6也被免疫调节化合物抑制。这些化合物是LPS诱导的IL-10的有效刺激物。IMiD^TM的特定的实例，包括但不限于美国专利号6,281,230和6,316,471中描述的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，两个专利都属于G.W.Muller等。

3.发明概述

本发明包括治疗、预防和/或控制螺旋体和/或其它专性胞内菌疾病或病症的方法。该方法包括对需要这样的治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体或前药。

在一些实施方案中，免疫调节化合物与传统上用来治疗、预防或控制螺旋体和/或其它专性胞内菌疾病或病症的治疗联合施用。

本发明包括药物组合物、单一单位剂型、剂量方案和试剂盒，其包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，以及第二或附加的活性剂。第二活性剂包括药物的特定组合或“鸡尾酒”。

4.发明详述