[发明专利]药物制剂

说明书

相关申请信息

本申请要求2006年10月12日递交的美国申请第60/829,255号的优先权，其内容通过引用并入本文。

本申请是2006年10月12日递交的美国申请第11/548,960号的部分继续申请，美国申请第11/548,960号是2006年4月7日递交的美国申请第11/399,964号的部分继续申请，美国申请第11/399,964号要求2005年4月8日递交的美国申请第60/669,699号的优先权，所述每个申请的内容都通过引用并入本文。

本申请是2006年10月12日递交的美国申请第11/548,982号的部分继续申请，美国申请第11/548,982号是2006年4月7日递交的美国申请第11/399,983号的部分继续申请，美国申请第11/399,983号要求2005年4月8日递交的美国申请第60/669,699号的优先权，所述每个申请的内容都通过引用并入本文。

本申请是2006年10月12日递交的美国申请第11/549,005号的部分继续申请，美国申请第11/549,005号是2006年4月7日递交的美国申请第11/400,113号的部分继续申请，美国申请第11/400,113号要求2005年4月8日递交的美国申请第60/669,699号的优先权，所述每个申请的内容都通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及包含2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐的固体剂型。

发明背景

2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸1-甲基乙酯，也称为“非诺贝特”，它来自贝特类家族，是脂质调节剂。非诺贝特在例如美国专利3,907,792、4,895,726、6,074,670和6,277,405号中描述。非诺贝特以多种不同的制剂可市售得到，并用于治疗成人内源性高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。非诺贝特的活性代谢产物是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，它也称为非诺贝特酸。

与贝特类如非诺贝特相关的难题之一是疏水性且难溶于水。因此，这些化合物的生物利用度(即它们在消化道中的吸收)较低。由于非诺贝特在水中的疏水性和难溶性，在受试者摄入食物后(与在禁食状态下受试者摄入非诺贝特相比较)，非诺贝特在受试者消化道中的吸收增加。当比较饱食(fed)状态相对禁食(fast)状态下非诺贝特的生物利用度时，这种食物效应是不期望的。而且，受试者依从性是与具有食物效应的药物相关的问题，因为患者必须协调药物的施用与食物的摄入。最近，复合技术已用于克服与非诺贝特相关的食物效应问题。

相比于非诺贝特，非诺贝特酸在小肠区域具有更高的溶解度。然而，这种增加的溶解度可能引起与控制非诺贝特酸的递送相关的问题(如C_max超过含非诺贝特的参照药物组合物的公认(认可)限度的可能性)。例如，包含无定形非诺贝特酸的即时释放剂型例如在美国专利申请第2005/0148594号中描述。如其中报道，当向受试者施用时，包含无定形非诺贝特酸的制剂所显示的生物利用度是在所述公开申请的实施例6中描述的含非诺贝特的胶囊制剂的两倍高。因此，鉴于前述的溶解度差异，在这类剂型中，活性成分即非诺贝特不能简单地用非诺贝特酸来替换。

此外，本领域需要非诺贝特酸的固体剂型，其当向饱食状态或禁食状态下的患者施用时显示缺乏明显的食物效应。这些固体剂型通过给予患者在饱食状态或禁食状态下服用所述固体剂型的灵活性，从而提高患者依从性。

稳健(robust)药物制剂的释放速率可基本上不依赖于溶出介质的性质。例如，稳健制剂在不同离子强度的溶出介质中可具有基本上相同的释放速率。在人类中，离子强度在GI道中的正常禁食水平是0.10-0.14，而食物的摄取诱导更高的值。因此，人们希望稳健药物制剂的释放速率在GI道饱食和禁食状态下将显示最小的变化。稳健药物制剂的进一步特征是它的释放速率在生产工艺放大的严格步骤期间不受影响。

本发明的目的是提供稳健的调节释放非诺贝特酸制剂。因此，本发明制剂的释放速率基本上不依赖于溶出介质的离子强度。根据本发明，该目的的实现是通过在暴露于溶出介质后延长释放非诺贝特酸的亲水性凝胶形成基质制剂，其特征在于释放速率基本上不依赖于离子强度。