[发明专利]用于降低APO-B水平的ω-3脂肪酸和血脂异常的治疗药物

说明书

本申请要求2006年10月10日提交的美国临时申请60/850,280号的优先权，其全部内容在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及使用单独给药血脂异常的治疗药物(dyslipidemic agent)和ω-3脂肪酸或血脂异常的治疗药物和ω-3脂肪酸的组合(combination)的单位剂量来降低载脂蛋白-B水平的方法。该方法尤其用于治疗患有原发性高甘油三酯血症或高胆固醇血症或混合性血脂障碍、冠心病(CHD)、血管疾病、动脉粥样硬化性疾病以及相关病症的患者，以及用于预防或降低心血管和血管疾病(event)。

发明背景

在人类中，胆固醇和甘油三酯为血流中的部分脂蛋白复合物，且可通过超速离心法分离为高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)级分。胆固醇和甘油三酯合成于肝中，并进入至VLDL，并释放于血浆中。高水平的总胆固醇(总-C)、LDL-C和载脂蛋白-B(apo-B，LDL-C和VLDL-C的膜复合物)引起人动脉粥样硬化和HDL-C及其转运复合物、载脂蛋白-A(apo-A)水平降低，这与动脉粥样硬化的发展相关。此外，人的心血管发病率和死亡率的变化与TC和LDL-C的水平成正比地变化以及与HDL-C的水平成反比地变化。此外，研究人员已经发现非-HDL胆固醇(非-HDL-C)，其通过从TC中减去HDL-C来确定，为高甘油三酯血症、血管疾病、动脉粥样硬化性疾病以及相关病症的重要指征。非-HDL-C颗粒含有apo-B作为膜-复合载脂蛋白。尽管非-HDL-C为致动脉粥样化的含apo-B颗粒中存在的胆固醇的总量的良好的量度，但是直接测量apo-B可提供每单位血清的致动脉粥样化的颗粒量的较好的测量值。

尽管LDL-C保留了通常用于评价心血管风险的脂质值，但是apo-B可较好的反映脂质风险。Sniderman，Am.J.Cardiol.90(suppl)：48i-541(2002)，对于支持apo-B的值在预测冠心病风险及其优于计算的LDL-C水平的证据进行了综述。

心血管病(CVD)为包括多种疾病和病症的广义的术语。其指的是由心脏和全身所有的血管组成的心血管系统的各个部分任一部分的任何疾病。心脏的疾病包括冠心病、CHD、心肌病、瓣膜性心脏病、心包疾病、先天性心脏病(例如，缩窄、心房或室间隔缺损)，和心力衰竭。血管的疾病包括动脉硬化、动脉粥样硬化、高血压、中风、血管性痴呆、动脉瘤、外周动脉疾病、间歇性跛行、血管炎、静脉关闭不全、静脉血栓形成、静脉曲张，和淋巴水肿。一些患者可接收治疗其CVD，诸如血管或冠状动脉血管重建(使用或不使用支架置入的血管成形术，或血管移植)。一些类型的心血管病是先天性的，但是很多为人生中后天获得的，并归因于不良的习惯，诸如久坐行为以及吸烟。一些类型的CVD也可导致进一步的心脏问题，诸如心绞痛、主要不良心血管疾病(MACEs)和/或主要冠状动脉疾病(MCEs)诸如心肌梗死(MI)或冠状动脉介入，或者甚至死亡(心脏或心血管)，这强调了努力治疗以及预防CVD的重要性。

一级预防工作关注于减少CVD的已知的风险因子，或阻止它们的发展，其目的为延缓或预防CVD、MACEs或MCEs的发生。二级预防工作关注于减少CVD的复发和降低患有已经确诊CVD的患者的死亡率、MACEs或MCEs。

MACEs包括心源性死亡、其它心血管病死亡、MCEs(其包括心肌梗死(MI)和冠状动脉介入诸如冠状动脉血管重建、血管成形术、经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)、经皮冠状动脉介入(PCI)和冠状动脉旁路搭桥术(CABG))、由不稳定型心绞痛引起的住院、中风、短暂性脑缺血发作(TIA)以及由外周动脉疾病(PAD)引起的住院和/或介入治疗。