[发明专利]用于治疗和预防再狭窄的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及通过抑制血管平滑肌细胞增殖而具有治疗和/或预防再狭窄的疗效的药物组合物，更具体地涉及包括以下的药物组合物(1)治疗有效量的式1化合物和式2化合物或其药学可接受的盐、前体药物、溶剂合物或异构体，和(b)药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂或其任何组合。

背景技术

血管平滑肌细胞增殖，其作为对血管壁损伤的应答，是指在动脉硬化中被显著地观察到的一种现象，其在动脉内膜中由于脂质所引起的血管壁损伤而显示继发性变化。因此，血管平滑肌细胞增殖已知是动脉粥样硬化的主要原因。另外，血管平滑肌细胞增殖是在外科手术诸如血管成形术、搭桥术或血管移植中的已知的严重问题，这些方法是目前用于恢复由于动脉硬化而变窄的血管的功能的最好方法。

因此，为了预防和治疗动脉硬化，血管平滑肌细胞增殖被认为是非常重要的因素，并且因此，目前正在积极地对血管平滑肌细胞增殖进行研究。最近，已知在细胞能量代谢中起到关键作用的AMP活化蛋白激酶(AMPK)的效果已被报道为，增加的AMPK活性足以抑制血管平滑肌细胞增殖。

在这一点上，NAD是增加AMPK活性的多种因子中的重要因子，并且NAD(P)H：奎宁氧化还原酶1(NQO1)是提高细胞中NAD的主要因子之一。

NAD(P)H：醌氧化还原酶(EC1.6.99.2)也被称作DT-黄递酶、醌还原酶、甲萘醌还原酶、维生素K还原酶或偶氮染料还原酶，并且这些NQO以两种同工型NQO1和NQO2存在(ROM.J.INTERN.MED.2000-2001，第38-39卷，第33-50页)。NQO是黄素蛋白并且催化醌或醌衍生物的的双电子还原和去毒。NQO的活性防止形成具有极高反应性的醌代谢物，使苯并(d)芘和醌去毒，并削弱铬的毒性。NQO的活性在所有种类的组织中都被发现，但是因组织与组织的不同而具有差别。通常，NQO的高水平表达在癌细胞、肝、胃和肾组织中被证实。NQO基因表达由生物体内异物、抗氧化剂、氧化剂、重金属、紫外线、射线照射等所触发。NQO是由氧化应激所诱导的多种细胞防卫机制的一部分。与这种细胞防卫机制有关的相关基因表达，包括NQO基因表达在内，足以保护细胞免受氧化应激、自由基和瘤形成的损伤。

NQO1主要分布在上皮细胞和内皮细胞中。这暗示了NQO1可以担当对抗被空气、食管或血管吸收的化合物的防卫机制。新近的研究显示了NQO1通过氧化还原机制参与稳定细胞周期调节因子p53。

NQO使用NADH和NADPH二者作为电子施体。NADPH在生物合成过程中被用作还原剂，NADH被用在产生能量反应中。NADPH是牵涉脂肪合成的重要因子，并且棕榈酸酯的合成需要14个NADPH分子。

然而，产生自由基诸如反应性氧自由基(ROS)，在此期间，在脂肪合成和能量产生之后残留的过剩的NAD(P)H，被存在于质膜上的被称作NAD(P)H氧化酶的氧化酶所清除。在肥胖症和糖尿病中的增加的氧化应激的根本原因被认为主要是NAD(P)H氧化酶(Free Radical Biology&Medicine.Vol.37，No 1，115-123，2004)。还已发现由NAD(P)H氧化酶产生的自由基诸如反应性氧自由基(ROS)对于诸如以下的各种疾病的发病机理是主要因素：癌，心血管疾病，高血压，动脉硬化，心脏肥大，缺血性心脏病，败血症，炎性病况和疾病，血栓形成，脑神经疾病(诸如脑中风(卒中)，阿尔茨海默病和帕金森病)，衰老加速(J.Pharm.Pharmacol.2005，57(1)：111-116)。

因此，当体内或体外的NAD⁺/NADH和NADP⁺/NADPH的比降低时，则剩余过剩的NADH和NADPH分子，它们被用于脂肪生物合成过程。另外，因为过剩的NADH和NADPH当它们过量存在时也被用作引起反应性氧物质(ROS)产生的主要底物，因此NADH和NADPH可能是包括由ROS所引起的炎性病况和疾病在内的重大疾病的致病因素。由于这些原因，据信当可以建立体内或体外环境以确保维持NAD⁺/NADH和NADP⁺/NADPH的比以增加的状态稳定时，可活化由NAD⁺和NADP⁺进行的脂肪氧化和各种能量消耗(代谢)。