[发明专利]制备2-羟基-4-甲基硒代丁酸或其与其含硫类似物的混合物的方法以及它们在营养学、尤其在动物营养学中的用途

说明书

本发明涉及一种制备2-羟基-4-甲基硒代丁酸或2-羟基-4-甲基硒代丁 酸与其含硫类似物的混合物的方法，以及它们在营养学、尤其在动物营养 学中的用途。

硒是动物、尤其是人体的一种基本微营养成分。在硒代蛋白例如谷胱 甘肽过氧化物酶、硫氧化还蛋白还原酶和硒代蛋白.P的生物合成中，涉及 L(+)-硒代半胱氨酸或L(+)-硒代甲硫氨酸。根据FDA-RDAs，人体日 用所需的硒是对于儿童为10-30μg，对于青少年-成人是40-70μg，这些含 量在妇女怀孕(65μg/天)和哺乳(75μg/天)期间特别高。哺乳妇女的 L(+)-硒代甲硫氨酸补充(2.7μmol硒当量)显著提高了乳汁中的硒浓 度。

在一些情况下，例如营养不良、疾病或接触辐射时，硒营养的补充证 明是非常有益的。这在受基因疾病影响的儿童的情况下特别如此，例如苯 丙酮尿症或超苯丙酮尿症，这些进行低蛋白水平的饮食。在另一个领域中， 以无机形式例如L(+)-硒代甲硫氨酸与维生素结合的硒具有保护人体免 受UV辐射影响的作用。最后，L(+)-硒代甲硫氨酸防止高能离子化辐射 的有害生物影响。

本申请人的法国专利申请(FR 2 873376)首次描述了2-羟基-4-甲基硒 代丁酸及其衍生物以及它们的合成方法。此外，其含硫类似物2-羟基-4-甲 基硫代丁酸(也称为液体甲硫氨酸)是公知的用于动物饲料的甲硫氨酸的 前体(WO 9636598)。它在工业规模上以数十万吨/年的产量生产。

所以，作为L(+)-硒代甲硫氨酸前体的2-羟基-4-甲基硒代丁酸以及 作为L(+)-硒代甲硫氨酸前体的2-羟基-4-甲基硫代丁酸是动物营养学中 主要受关注的化合物。所以，重要的是能容易地在工业规模上进行的合成 方法，即能在大规模上以简单的方式实施，其实施和成本没有很大的困难。

申请人开发了一种能满足这些标准的方法，并且与现有技术方法相比 具有许多优点。

因此，在第一方面，本发明涉及一种制备2-羟基-4-甲基硒代丁酸的方 法，其特征在于此方法包括以下步骤：

●使式(I)的3-甲基硒代丙醛与式M⁺CN^-的碱性氰化物在极性质子 溶剂中反应，

优选在式M⁺HSO₃^-的碱性亚硫酸氢盐的存在下进行，其中M表示碱 金属原子，

得到式(II)的2-羟基-4-甲基硒代丁腈化合物：

●式(II)化合物在热浓缩的强酸介质中在极性质子溶剂中水解，得 到所需的式(IV)化合物：

式(IV)化合物任选地在用生理学可接受的碱加合后被转化成它的一 种盐。

在早先描述的另一个方法中，式(II)化合物在热的浓硫酸介质中在 极性质子溶剂中水解，得到式(III)化合物：

式(III)化合物本身在热浓缩的强酸介质中水解，得到式(IV)化合 物。

根据本发明方法的有利实施方案，碱性氰化物反应试剂选自氰化钠、 氰化钾和氰化锂。

在极性质子溶剂例如水中进行操作。

随后将式(IV)化合物转换成其相应盐的反应在本领域技术人员公知 的标准条件下进行。

本发明方法的优点是不需要复杂试剂例如有机金属化合物，也不需要 毒性试剂例如烷基化试剂，如在现有技术方法中使用的那些(FR2 573 376)。另外，此方法可以以大规模在非毒性溶剂例如水中进行。除了可行 性方面，这些优点也能显著降低生产成本。

用作本发明原料的式(I)化合物是公知的，其制备方法参见出版物 Synthesis，1988，616-619页。

上述式(IV)化合物的含硫类似物2-羟基-4-甲基硫代丁酸的优点已得 到广泛认可(见上)，特别是在营养学的相同领域中。同时使用此化合物 和式(IV)化合物毫无疑问地在使用和效率方面具有优点。为了满足工业 化要求，重要的是能以混合物的形式得到这两种化合物，另外能控制这些 衍生物彼此之间的相对比例，同时或单独地控制，在限定比例范围内的配 方也能提供明显的优点。

申请人已经说明了本发明的制备方法，可以用于同时获得两种含硫和 含硒的化合物的混合物，这显著改进了工业生产率。