[发明专利]通过给予受体相关蛋白（RAP）-缀合物对肝病症的治疗

权利要求书

1.治疗个体中肝病症的方法，所述方法包括：

给予所述个体有效量的缀合物，所述缀合物包含(a)选自SEQ IDNO：1的受体相关蛋白(RAP)，保持大约1-5nM的RAP对LRP1的结合亲和性的RAP片段和RAP变体的受体结合部分，其附着于(b)用于治疗肝病症的活性剂上。

2.权利要求1的方法，其中所述缀合物的受体结合部分是缺失了来自SEQ ID NO：1的N-末端的至少200且最多达243个氨基酸的RAP片段或变体。

3.权利要求1的方法，其中所述缀合物的受体结合部分是缺失了来自SEQ ID NO：1的N-末端的至少200且最多达243个氨基酸的RAP片段。

4.权利要求2-3任一项的方法，其中所述RAP片段或变体缺失了来自SEQ ID NO：1的N-末端的243个氨基酸。

5.权利要求2-4任一项的方法，其中所述RAP片段或变体进一步缺失了来自SEQ ID NO：1的C-末端的至少4且最多达11个氨基酸。

6.权利要求2-4任一项的方法，其中所述RAP片段或变体进一步缺失了来自SEQ ID NO：1的C-末端的11个氨基酸。

7.权利要求1的方法，其中所述RAP片段或变体缺少了SEQ IDNO：1的成熟RAP的氨基酸1-143和320-323。

8.权利要求2-7任一项的方法，其中所述RAP片段或变体包含RAP d3(SEQ ID NO：2)的连续部分，所述连续部分(a)长度为至少71个氨基酸并且(b)包含氨基酸256-270。

9.权利要求1的方法，其中所述受体结合部分是环RAP肽，所述环RAP肽长度小于大约85个氨基酸，包含与SEQ ID NO：4至少70％同一的50个连续氨基酸，并且其以大约1×10^-8M或更小的Kd结合LRP1。

10.权利要求1-9任一项的方法，其中所述受体结合部分是RAP变体，相对于SEQ ID NO：1的天然RAP，所述RAP变体包含一个或更多个保守取代。

11.权利要求1-9任一项的方法，其中所述受体结合部分是RAP变体，所述RAP变体包含在成熟RAP的位点217、249或251中的任一位点的突变。

12.权利要求2-11任一项的方法，其中所述RAP变体包含突变，其中所述突变是用碱性氨基酸取代酸性氨基酸。

13.权利要求12的方法，其中所述酸性氨基酸选自D和E。

14.权利要求12的方法，其中所述碱性氨基酸选自K和R。

15.权利要求2-11任一项的方法，其中所述RAP变体包含突变，其中所述突变是用酸性氨基酸取代碱性氨基酸。

16.权利要求15的方法，其中所述碱性氨基酸选自K和R。

17.权利要求15的方法，其中所述酸性氨基酸选自D和E。

18.权利要求2-11任一项的方法，其中所述RAP变体包含突变，其中所述突变是用选自F、Y、W和H的氨基酸取代选自A、C、D、E、G、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T和V的氨基酸。

19.权利要求1的方法，其中所述缀合物的受体结合部分是SEQ IDNO：9所示的RAP片段或变体。

20.权利要求1-19任一项的方法，其中RAP、RAP片段或RAP变体和诊断或治疗试剂通过接头连接。

21.权利要求20的方法，其中所述接头是肽接头。

22.权利要求1-21任一项的方法，其中受体结合部分是RAP片段或RAP变体的寡聚组合。

23.权利要求1-22任一项的方法，其中缀合物是在药物组合物中，所述药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

24.权利要求1-23任一项的方法，其中肝病症选自肝癌，肝炎，肝硬化，真菌、立克次氏体或寄生虫感染，由于酒精、化学毒素、药物毒性的损害，代谢肝疾病，先天性自身免疫肝疾病，胆道阻塞，肝脂肪变性，胆汁郁积，和肝切除术后病症。