[发明专利]作为 CETP抑制剂的杂环衍生物

说明书

本发明涉及新的式(I)化合物：

R1是取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 烷氧基羰基、取代或未取代的烷酰基或取代或未取代的烷基；

R2或R3相互独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷 氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、NR’R”，其中R’和R”相互独立 是表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 环烷基，或者R’和R”与氮一起形成5-7-元碳环；

或者R2和R3可以一起形成稠合到它们所连接环上的5-7-元芳族或杂 芳族环，其中所述5-7-元芳族或杂芳族环可以是取代或未取代的；

R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳 基烷基或取代或未取代的环烷基，或者

当X是O时，R4也可以是取代或未取代的烷氧基、羟基、氨基、NR’R”， 其中R’和R”相互独立是表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的 烷氧基、取代或未取代的烷酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 环烷基，或者R’和R”与氮一起形成5-7-元碳环；

X是O或NOR5；

R5是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代 的环烷基；或者

R6和R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、 卤代烷氧基或烷氧基；或者

R6是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；

Y是N或CH；

或其药学可接受的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。

本发明还涉及制备这些化合物的方法、这些化合物的用途，以及含有 呈游离型或呈药学可接受的盐形式的这类化合物I的药物制剂。

广泛的药理学研究已经显示，化合物I及其药学可接受的盐例如在抑 制CETP(胆固醇脂转移蛋白)中具有显著的选择性。CETP与活体内任何脂 蛋白的代谢有关，且在逆转胆固醇输送系统中具有重要的作用。即，已注 意到CETP具有抑制胆固醇在外周细胞中累积以及预防动脉硬化的机理。 事实上，关于在该逆转胆固醇输送系统中具有重要作用的HDL而言，许 多流行病学研究已经显示，血液中HDL的CE(胆固醇酯)的减少是冠状动 脉疾病的风险因素之一。还已经清楚的是，CETP活性会因动物物种而改 变，其中因胆固醇荷载所致的动脉硬化难以在较低活动性的动物中诱发， 相反在较高活动性的动物中易于诱发，且高-HDL-血症和低-LDL(低密度 脂蛋白)-血症在CETP缺陷的情况下诱发，因此使得难以发展动脉硬化， 这进而导致认识到血HDL的意义，以及CETP的意义，其介导HDL中的 CE转移到血LDL中。虽然近年来已经付出很多尝试以开发抑制此CETP 活性的药物，但是具有令人满意的活性的化合物仍未开发出来。

为了解释本说明书的目的，将应用以下定义，且每当适宜时，以单数 使用的术语也将包括复数，反之亦然。

如本文使用的术语“烷基”指完全饱和的分支或未分支的烃部分。优 选烷基包含1至20个碳原子，更优选1至16个碳原子、1至10个碳原子、 1至7个碳原子或1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异 戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、 正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。当烷基基团包括一个或多个不饱和 键时，其可以是指链烯基(双键)或炔基(三键)基团。如果该烷基可以被取代， 其优选被1、2或3个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、硝基、羧基、 巯基、氰基、HSO₃-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、 烷氧基羰基、氨基甲亚胺酰基(carbamimidoyl)、烷基-S-、烷基-SO-、烷基 -SO₂-、氨基、H₂N-SO₂-、烷酰基或杂环基，更优选选自羟基、卤素、硝基、 羧基、巯基、氰基、烷氧基或氨基。