[发明专利]至少一种肉毒杆菌神经毒素在治疗由至少一种抗肿瘤药引起的疼痛中的治疗应用

说明书

本发明的主题是至少一种肉毒杆菌神经毒素在获得用于治疗或预防与抗肿瘤治疗有关的一种或多种化疗后疼痛中的用途。 

化疗后神经病是由用于对抗癌症的化学治疗引起的疼痛，它在现今仍然是一种难以缓解或治愈的病状。这种类型的疼痛与癌性肿瘤自身引起的疼痛是有区别的。事实上，化疗后神经病由为治疗目的而施用淤患者的抗肿瘤药所引起。 

化疗后神经性疼痛具有特定的症状学特征。通常而言，这些疼痛尤其以连续的弥漫性痛为特征，而没有灼伤类型的机械性或炎性痛。对抗连续性痛的这种背景，可以发生其它症状：闪电样痛(shooting pain)类型的自发性发作、麻刺感，更特别是四肢麻刺感，或者还有放电。这些症状的地形图对应于与周围或中枢系统化一致的分布。换言之，这些化疗后神经性疼痛的地形图独立于癌性肿瘤的地形图。 

在已知用于这种疼痛的治疗中，可以提及的有抗惊厥药、抗抑郁药或阿片类化合物如吗啡(其在19世纪初期由德国药学家Friedrich Sertürner从鸦片中分离出，吗啡是鸦片的主要成分)的施用。 

而且，世界卫生组织推荐了镇痛药物的三种处方水平，这是一种在70％患者中证明有效的规则： 

第I水平：非阿片样镇痛药，用于轻度至中度疼痛； 

第II水平：弱的阿片类镇痛药与非阿片样物质的联合，用于中度至强度疼痛； 

第III水平：强的阿片类镇痛药，用于强度至非常强的疼痛。 

然而，目前可获得的能够降低抗肿瘤治疗引起的疼痛的化合物的使用不是令人满意的，因为它要求使用高剂量的化合物或者频繁地重复施用化合物而可能产生对化合物的耐药性或习惯性。而且，这些抗疼痛治疗可产 生副作用，这附加了已经由癌症产生的那些副作用。 

因此，发现治疗这些化疗后神经性疼痛的其它手段已经变得非常有必要。 

因此，本发明提出解决的技术问题是发现新的用于由抗肿瘤药治疗引起的疼痛的治疗。 

出人意料的是，发明人已经证明：施用肉毒杆菌神经毒素在治疗由化学治疗引起的疼痛中具有镇痛作用。 

为此目的，本发明提出了至少一种肉毒杆菌神经毒素在获得用于治疗或预防一种或多种化疗后疼痛的药物中的用途。 

本发明提供了决定性的优点，特别是避免或预防了在用抗肿瘤药治疗后的疼痛，由此允许增加治疗剂量而不增加疼痛。 

最后，本发明的优点是它可以应用于所有工业，特别是制药、兽医学和化妆品工业。 

在阅读纯粹以解释说明的方式给出的非限制性的下述描述和实施例后，本发明的其它优点和特征显然将变得显而易见。 

“疼痛”或“痛”在本发明的含义内指“与出现的或潜在的组织损伤有关的或者患者以该术语描述的任何不愉快的情绪或感觉经历”。 

表述“肉毒杆菌神经毒素”指如下的肉毒杆菌毒素：其为游离蛋白质(即，不含任何与它复合的蛋白质)，或蛋白质复合物，所述蛋白质复合物能够包括例如与肉毒杆茵毒素组合的血凝素(HA蛋白质)，或蛋白质片段。 

表述“肉毒杆菌毒素”指具有肉毒杆菌毒素的生物活性的分子，其可以是例如蛋白质、多肽、肽、融合蛋白、截短的蛋白质、嵌合蛋白、突变蛋白或重组蛋白。 

表述“肉毒杆菌毒素的生物活性”在本发明的含义内指肌肉麻痹或胞吐作用的抑制，特别是乙酰胆碱或其它神经递质的胞吐作用的抑制。 

“蛋白质“”、“多肽”或“肽”在本发明的含义内指天然或非天然、左旋或非左旋、右旋或非右旋氨基酸的聚合物。 

“嵌合蛋白”在本发明的含义内指将不同类型分子组合后获得的蛋白质，例如将脂类、糖脂、肽、多肽、蛋白质、糖蛋白、碳水化合物、多糖、 核酸、聚乙二醇等等组合后获得的蛋白质。 

自20世纪80年代以来，肉毒杆菌毒素、特别是A1型肉毒杆菌毒素(易普森公司(Ipsen)销售的 或者爱力根公司(Allergan)销售的 )已经应用于人来治疗多种和各种疾病/病症。在可以用肉毒杆菌毒素治疗的疾病/病症中，可以提及的有肌肉障碍(例如睑痉挛、成人或儿童的痉挛状态或者斜颈)、偏头痛、肌肉来源的疼痛、糖尿病、多汗症(或过量出汗)、唾液分泌过多或者甚至是皱纹。