[发明专利]用于制备2-氟丙酸酯的立体选择性一步氟化法

说明书

本发明描述了用于立体选择性合成手性2-氟丙酸酯的新方法。

手性2-氟丙酸酯是用于制备除草剂的重要中间体(WO 01/068616，EP 1484324)。在文献中描述了用于制备这些光学活性的 化合物的多种方法。DE-A 4131242，EP 1671939和Tetrahedron： Asymmetry 1994，5(6)，981中描述了使用酰胺作为溶剂通过光学活 性的2-羟基羧酸O-磺酸酯与氟化钾反应制备光学活性的2-氟羧 酸。手性2-(磺酰氧基)羧酸酯由羟基酸与甲磺酰氯在三乙胺(NEt₃)和 二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下制备。该两步法产生了很多废弃物并 仅提供中等产率的所希望的化合物。

另一种制备方法包括氟代亚硫酸酯在胺的存在下热分解(FR-A 2876100)。该两步/三步法使用危险的试剂如HF并仅提供中等产率的 氟代丙酸酯。

使用例如二乙基氨基三氟化硫(DAST；Et₂N-SF₃)或Deoxofluor 可以将羟基丙酸酯中的羟基直接由氟取代，但是这些试剂非常昂贵并 由于它们的危险的分解潜在性不能被大规模使用。

众所周知FAR试剂(氟代烷基氨基试剂)如Yarovenko或Ishikawa 试剂能够在醇中使羟基被氟取代(J.Obsch.Khim，1959，29，2159；J. Fluor.Chem.2001，109，25)。通常手性醇的氟化对于对映异构纯的 化合物的商业生产对映选择性不足。

R-CF₂-N(Et)₂

R＝CF₂或CFCl  Yarovenko试剂

R＝CF₃-CFH    Ishikawa试剂

例如手性吡咯烷用FAR的氟化反应发生反转并且仅75％的ee(对 映体过量)：

HCF₂-CF₂-NMe₂(四氟乙基二甲基胺或TFEDMA)用于醇的氟化反应 已经由V.Petrov(J.Fluor.Chem.2001，109，p.25；Advance in organic Synthesis，2006，p.269)描述。在文献中并没有说明氟化 反应以高对映选择性地进行。

(R)-(-)-杏仁酸酯用Ishikawa试剂(1，1，2，3，3，3-六氟丙基二乙 胺)的氟化反应提供S-(+)-2-氟-2-苯基乙酸乙酯，76％的ee J.Fluorine.Chemistry，31(1986)247-253。

此外已经提及(International Symposium on Fluorine Chemistry，Bremen 2006，Poster session，Org.38，Petrov.等人) 很多手性化合物如(S)-(+)-杏仁酸酯用TFEDMA的氟化反应产生42-50 ％的低ee。

令人惊讶地，现在发现根据反应示意图1TFEDMA与式(I)的乳酸酯 衍生物的酯反应发生反转和非常高的ee(＞95％)而获得式(II)的氟代 丙酸酯：

使用式(I)的乳酸酯衍生物作为起始物，其中

^*标记R-或S-构型中的不对称手性碳原子，

^**标记相比以上标记^*的碳原子具有反转构型的不对称碳原子，

R¹为任选地经取代的C₁-C₄烷基和

R²为任选地经取代的甲基。

所希望的产物非常简单地通过蒸馏分离。值得注意的是主要副产 物(二氟乙酸的二甲酰胺)是商业上有用的。

因此，本发明的主题为通过乳酸酯衍生物与TFEDMA反应对映选择 性合成手性2-氟丙酸酯的方法。

该方法由反应示意图1一般性地描述。以下描述了优选的实施方 案：

R¹优选C₁-C₄烷基。