[发明专利]用于治疗与雌激素受体相关的疾病的化合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2006年10月25日提交的美国临时专利申请第60/862,984号的权益，本文通过参考引用其全部内容。

技术领域

本发明涉及用于预防和/或治疗与雌激素受体相关的疾病的化合物、药物组合物和方法。

背景技术

雌激素是与人体中许多关键生理功能有关的一组激素。雌激素功能包括使雌性性器官发育、为怀孕和分娩后的母乳喂养调理乳腺和子宫。雌激素还在维持正常心血管功能和骨密度中扮演着重要角色。已知雌激素会促进细胞增殖，并且可能增大女性罹患癌症(尤其是乳腺癌和子宫癌)的风险。

雌激素与目标细胞中的雌激素受体相结合以调控细胞功能。在人细胞中发现了两种类型的雌激素受体，hER-α和hER-β。它们享有共同的蛋白结构，各自拥有三个独立但相互作用的功能域：N端域(A/B域)、中心DNA结合域(C域)和C端配体结合域(D/E/F域)。N端域具有非配体依赖性激活功能(AF-1)，该功能与跟共激活因子的相互作用以及目标基因在配体不存在时的转录激活有关。DNA结合域在受体二聚和与特定DNA序列的结合中扮演重要角色。C端配体结合域介导配体结合，并且具有配体依赖性反式激活功能(AF-2)，在配体存在时激活基因转录。

全长hER-α被鉴定为66kDa蛋白，并称作hER-α66。hER-α66含有所有三个功能域。后来发现了hER-α66的剪接变体，并将其命名为hER-α46。hER-α46具有约46kDa的分子量，且缺乏hER-α66的N端AF-1域。近来鉴定出了一种36kDa的新型hER-α变体，hER-α36。该变体缺乏hER-α66的N端AF-1域和C端AF-2域(Wang等，Biochem.Biophys.Res.Commun.336，1023-1027(2005))。

据信hER-α66通过其目标基因的转录激活来介导受雌激素刺激的细胞增殖。雌激素与hER-α66的结合激活了hER-α66的反式激活域，由此刺激了下游目标基因的表达并最终导致细胞增殖。人们发现，hER-α46介导由膜引发且受雌激素刺激的快速NO合成(Li等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：4807-4812(2003))。还显示，缺乏AF-1域的hER-α46抑制hER-α66的AF-1活性(Flouriot，G.，EMBO，19，4688-4700(2000))。由于hER-α36缺乏AF-1和AF-2两个转录激活域，它起到hER-α66和hER-β的显性负性抑制剂的作用，从而同时抑制hER-α和hER-β的AF-1和AF-2功能。另外，hER-α36主要位于质膜上，并且介导膜引发的促有丝分裂雌激素信号传导，所述雌激素信号传导刺激细胞增殖。(Wang等，Biochem.Biophys.Res.Commun.336，1023-1027(2005)；Wang等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103：9063-9068(2006))。

大量研究显示，雌激素信号传导由经典核转录激活途径以及非经典膜引发信号传导途径来介导。hER-α66和hER-α46似乎主要在细胞核内起作用，而hER-α36似乎主要在细胞核外起作用。

另据显示，hER-α36缺乏其原始hER-α66的配体结合域的螺旋8-12，这完全改变了hER-α36的配体结合特异性。因此，hER-α36可能与hER-α66和hER-β结合不同的配体。

淫羊藿(Epimedium)植物含有起激动剂或拮抗剂作用的类雌激素化合物。数千年来，若干不同品种的淫羊藿在传统中药中用作草药。淫羊藿药草被用于治疗各种各样的疾病，如阳痿、遗精、泌尿问题、腰膝酸软和疼痛、女性不育、闭经、老年抑郁症、风湿性关节炎、心血管功能衰竭、高血压、慢性支气管炎、心绞痛等(Wu等，Chemical andpharmacological investigations of Epimedium species：a survey，Prog DrugRes.60：1-57(2003))。据报道，从淫羊藿药草中提取的混合物还可降低罹患与激素相关的癌症的风险(U.S.20030170292)。然而，尚不明确淫羊藿药草中的哪些成分可能具有这种功能。