[发明专利]氮杂二环己烷衍生物的用途

说明书

本发明涉及1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑 -5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的新盐及其溶 剂合物、药物制剂、它们的制备方法以及它们在药物中的用途。

1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5- 基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的结构如下式(I)化 合物所示：

式(I)化合物可以通过将1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己 烷和3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑在合 适的溶剂例如DMF或NMP中，在碱例如Na₂CO₃或K₂CO₃与NaI或KI组 合的存在下反应制备。

1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5- 基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的盐酸盐可以通过 将盐酸或氯化氢在N₂下加至1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4- 甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷在 醚溶剂(例如Et₂O)或醇溶剂(例如异丙醇)中的溶液中制备。

已发现描述在国际专利申请WO2005/080382中的式(I)化合物及其盐酸 盐可用于治疗药物依赖的所有方面，包括药物摄入、戒瘾后的寻找药物行为 的复发以及由滥用药物例如酒精、可卡因、阿片、尼古丁、苯并二氮杂和 抑制由阿片样物质诱导的耐受性引起的脱瘾症状，另外还可以用于治疗药物 上瘾。它还可用作抗精神病药物，例如治疗精神分裂症、情感分裂性精神障 碍、精神分裂症样疾病、精神病性抑郁(该术语包括双相抑郁、单相抑郁、 具有或不具有精神病特征、紧张性特征、忧郁症特征、非典型特征或产后发 病的单次或再发严重抑郁发作、季节性情感障碍和心境恶劣、由一般医学病 症包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎引起的抑郁性障碍)、焦虑 性障碍(包括一般性焦虑和社交焦虑障碍)、躁狂、急性躁狂、偏执狂样和妄 想障碍。该化合物还可用于治疗称作躯体样精神障碍的一类相关障碍以及早 泻。

对于药物应用，需要将该化合物制备成适合在大规模制备中容易分离以 及容易配制成向患者给药的可接受产品形式。很难预料化合物的任何特定盐 的物理特性，物理特性方面微小但重要的差异在制备和配制含有该化合物的 药物产品时可能会大大降低成本。

本发明提供了1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁 唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷酒石酸盐，其 可用于替代式(I)化合物的游离碱和盐酸盐，用于治疗性给药或者用作制备其 它盐的中间体。

1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5- 基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的酒石酸盐可以通 过有效、经济且可重复，特别适合大规模制备的方法制备。

1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5- 基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的酒石酸盐(下文 中也称作″酒石酸盐″)具有比1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲 基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的盐 酸盐更高的稳定性。

因此，本发明第一方面提供了1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基 -5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0] 己烷酒石酸盐或其可药用溶剂合物。