[发明专利]二环杂芳族化合物

说明书

发明领域

本发明涉及一些新的喹唑啉类和二氮杂萘类化合物、它们的制备方法、用于制备它们的中间体、含有它们的药物组合物以及它们在治疗、尤其是在治疗动脉粥样硬化中的用途。

发明背景

WO95/00649(Smith Kline Beecham plc)描述了磷脂酶A₂酶脂蛋白相关的磷脂酶A₂(Lp-PLA₂)、它们的序列、分离及其纯化、分离的编码酶的核酸，以及用编码所述酶的DNA转化的重组宿主细胞。对于所述酶的抑制剂的建议的治疗用途包括治疗动脉粥样硬化、糖尿病、类风湿性关节炎、中风、心肌梗塞、再灌注损伤以及急性和慢性炎症。来自相同团体的随后的出版物还描述了其中被称为LDL-PLA₂的该酶(Tew D等人，Arterioscler Thromb VasBiol1996：16；591-9)。后来的专利申请(WO95/09921，Icos公司)和在Nature中的相关公开(Tjoelker等人，374卷，4月6日，1995，549)描述了具有与Lp-PLA₂基本相同序列的PAF-AH酶，并且提出其可能具有作为用于调节病理学炎性疾病的治疗的蛋白质的潜力。

现已表明在低密度脂蛋白(LDL)转化为其氧化形式的过程中，Lp-PLA₂使磷脂酰胆碱转化为溶血磷脂酰胆碱。已知该酶水解氧化的磷脂酰胆碱的sn-2酯，得到溶血磷脂酰胆碱和氧化改性的脂肪酸。Lp-PLA₂作用的两种产物都具有溶血磷脂酰胆碱的生物学活性，特别是具有几种归因于它的促进动脉粥样化活性，包括单核细胞趋化性和引发内皮机能障碍，这两者都有助于来自单核细胞的巨噬细胞在动脉壁内蓄积。因此，可以预期抑制Lp-PLA₂酶将中止这些富集巨噬细胞的损害的形成(通过抑制溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成)，因此可用于动脉粥样硬化的治疗。

最近公开的研究(WOSCOPS-Packard等人，N.Engl.J.Med.343(2000)1148-1155)表明酶Lp-PLA₂的水平是冠状动脉疾病中独立的危险因素。

氧化改性的LDL中增加的溶血磷脂酰胆碱的含量也被认为引起患有动脉粥样硬化病人中观察到的内皮机能障碍。因此能够证明Lp-PLA₂的抑制剂在治疗该病症中是有益的。还发现Lp-PLA₂抑制剂可以在其他显示内皮机能障碍的疾病状态，包括糖尿病、高血压、心绞痛和在局部缺血和再灌注之后的疾病状态中的用途。

而且，Lp-PLA₂抑制剂也可通用于任何涉及与Lp-PLA₂活性有关的脂质氧化而产生两种有害的产物溶血磷脂酰胆碱和氧化改性的脂肪酸的病症。这种病症包括上述的动脉粥样硬化、糖尿病、类风湿性关节炎、中风、心肌梗塞、局部缺血、再灌注损伤和急性和慢性炎症。

此外，Lp-PLA₂抑制剂也可通用于任何涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的病症，原因是所有这些类型的细胞都表达Lp-PLA₂。这种病症的例子包括牛皮癣。

而且，Lp-PLA₂抑制剂也可通用于任何涉及与Lp-PLA₂活性有关的脂质氧化而产生两种有害的产物，溶血磷脂酰胆碱和氧化改性的脂肪酸的病症。这种病症包括上述的动脉粥样硬化、糖尿病、类风湿性关节炎、中风、心肌梗塞、局部缺血、再灌注损伤和急性和慢性炎症。

专利申请WO 01/60805、WO 02/30911、WO 02/30904、WO 03/016287、WO 03/042218、WO 03/042206、WO 03/041712、WO 03/086400和WO03/87088公开了酶Lp-PLA₂的抑制剂。

发明概述

第一方面，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐，

其中：