[发明专利]制备结晶吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的方法

说明书

本发明涉及制备N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7- 基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶形B的方法。

发明背景

N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲 基-乙酰胺是γ-氨基丁酸A(GABA_A)受体的一种强效配体，可用于治疗或预防 焦虑、癫痫、睡眠障碍和失眠，用于诱导镇静-催眠、麻醉和肌肉松弛，并能调 节诱导睡眠所需的必要时间及其持续时间，正如PCT/EP2006/063243和US 60/692866中所述。

本申请通篇使用的术语“化合物(I)”是指N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)- 吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺。在上述那些申请中获得的 化合物(I)的晶形在此标记为多晶形A。

这种晶形的化合物(I)的熔点是165-167℃。在本研究中，该晶形的DSC 显示在166.2℃和167.4℃之间有一个尖锐的熔融峰。与先前报道的熔点的微小 差别是可接受的并且在实验误差的范围之内。这种晶形在此标记为多晶形B。

发明概述

本发明涉及工业制备N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶 -7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的一种新晶形(即多晶形B)的方法，该方法包含： 化合物(I)的原位合成，随后向反应混合物中添加(C₁-C₄)-醇以引起最终产 物的沉淀作用，而最终产物是通过过滤以固体形式离析的。

化合物(I)的多晶形B的粉末X射线衍射图像显示在2θ＝7.1°(±0.1 °)和21.4°(±0.1°)处有最强峰。另外，化合物(I)的多晶形B的傅立 叶变换-拉曼(FT-Raman)光谱显示在3107cm^-1，1605cm^-1，1593cm^-1，1538cm^-1， 1336cm^-1和102cm^-1处有特征信号，而且示差扫描量热法显示熔融峰大约在158 ℃。

与多晶形A相比，化合物(I)的多晶形B因其更高的稳定性而可以方便地 处理和加工。这是很重要的，不仅从获得商业上可行的制备方法的观点，而且 从后期制备含该活性化合物的药物制剂的观点来看。药物以及含有该药物的组 合物都能被有效地贮藏可观的一段时间而不会出现活性组分理化性质的显著变 化。

附图简述

结合附图描述本发明，附图中：

图1是多晶形B的粉末X射线衍射曲线。纵坐标上的强度以cps表示。

图2是多晶形B的傅立叶变换-拉曼(FT-Raman)光谱。

图3是多晶形B的示差扫描量热法(DSC)曲线。

发明详述

本申请人发现，通过(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-基-甲酮和N-[5-(3- 二甲基氨基-丙烯酰)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺在乙酸中反应的化合物(I) 原位制备，随后添加(C₁-C₄)-醇例如2-丙醇，与选定的操作条件相结合，这是 非常重要的，能够使最终物质得以顺利地获得，没有再现性、质量、收率方面 的问题。

根据本发明提供了一种更有效的工业制备方法，它能实现N-{2-氟 -5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多 晶形B的高收率和恒定纯度标准的千克规模的制备，该方法避免了上述各种问 题。于是，在第一个实施方案中，本发明在于工业制备N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2- 羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶形B的方法， 该方法包括以下步骤：

(i)使(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-基-甲酮与N-[5-(3-二甲基氨 基-丙烯酰)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺在选自乙酸、丙酸和甲酸的溶剂中， 在从50℃至混合物沸点的范围内的温度下反应；

(ii)添加(C₁-C₄)-醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇或1-丙醇；在40℃和 80℃之间的温度下；