[发明专利]作为孕酮受体调节剂的吡咯烷酮苯胺

说明书

背景技术

本发明涉及用作孕酮受体调节剂的吡咯烷酮苯胺。

子宫内膜异位症是一种疾病，其特征为在子宫外位点子宫内膜组织 的生长(称为损伤)。这种损伤附属物(attachment)可导致疼痛、痛经、性 交疼痛和不育。据估计大于80％的患有慢性骨盆痛的患者最终诊断为患 有子宫内膜异位症。生育年龄的妇女中该疾病的患病率为约7-10％，而 家族相关风险增加10倍。确定的诊断只有通过腹腔镜检查而得到，但 通常从疾病发生到明确的诊断有约10年的延迟。与其子宫源一致，相 信子宫内膜异位的损伤激素性依赖于雌激素；因此，功能性对抗雌激素 产生或作用的治疗，如含孕酮受体(PR)调节剂的药物能有效缓解症状。 目前的治疗目标包括用抗炎剂减少疼痛和用激素调节药物暂停卵巢周 期。

另一种认为是激素性响应于雌激素的疾病为子宫平滑肌瘤(纤维 瘤)，其表现为主要发生于生育年龄妇女的良性子宫平滑肌肿瘤。纤维瘤 的发生比率为20-25％且为子宫切除的主要指征。最通常的症状为月经 过多、骨盆痛/不适、膀胱和肠压迫症状、以及可能不育。平滑肌瘤的药 物治疗包括那些通常为子宫内膜异位症所开的药方，且由于其安全性、 耐受性、使用的方便和价格，包含孕酮受体调节剂的治疗是最常见的。

大多数药物研究集中于通过完全激动或拮抗孕酮受体的调节作用。 例如，黄体酮是与孕酮受体相互作用的分子以推测为类黄体酮的方式激 活或抑制在靶细胞中的基因表达。尽管黄体酮用于口服避孕、激素疗法 和治疗生殖疾病如子宫内膜异位症和平滑肌瘤，但这些药物引起许多副 作用，包括突破出血、情绪改变、痤疮、体重增加和乳房触痛。自相矛 盾地，虽然孕酮受体拮抗剂如米非司酮已表现为有潜力的治疗剂，但数 据限制在少数几个患者中，且没有安慰剂对照的随机试验。

D.DeManno等人(Steroids 68(2003)1019-1032)，报道了asoprisnil为 具有混合的激动/拮抗活性的孕酮受体调节剂。尽管该试剂治疗子宫内膜 异位症或纤维瘤的功效不确定，源自健康女性受试者的早期数据表明该 药物诱导子宫内膜萎缩和闭经，其暗示了一种对人的主要地孕酮受体拮 抗剂作用。不幸的是，PR拮抗剂如RU-486易于促使流产。

因此，需要发现一种方式以抑制雌激素-依赖的子宫内膜异位的生 长，同时减少与当前的孕酮受体调节治疗相关的全身效应。

发明内容

在第一方面，本发明提供由下式表示的化合物或其可药用盐：

其中X为H、卤素或CF₃；

R¹为H、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基羰基-(CH₂)_o-、C₁-C₆-烷基羰基 氧基-(CH₂)_p-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₅-烷基、羟基-C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-环烷 基、杂环烷基-(CH₂)_m-、C₁-C₆-烷基-杂环烷基-(CH₂)_m-、-CH₂CF₃、C₁-C₆- 烷基羰基-(CH₂)_o-、C₃-C₄-链烯基、萘基、-(CH₂)_m-杂芳基-(R³)_n或-(CH₂)_m-苯基-(R^3’)_n；和