[发明专利]含有苯基脒衍生物的药物组合物和该药物组合物与抗真菌剂的联合使用方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗由真菌病原体引起的真菌感染的药物组合物，它含有新的苯基脒衍生物或其盐和一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、棘白菌素类(Candin)抗真菌剂和氟嘧啶类抗真菌剂的药剂。本发明还涉及用于治疗真菌感染的所述新的苯基脒衍生物或其盐与所述药剂的联合使用方法。 

背景技术

严重的深部真菌病例如侵入性念珠菌病经常可以是致命性疾病。在过去，人们认为，宿主机体对抗真菌例如念珠菌的主要保护机制是中性粒细胞的非特异性免疫。当该保护机制正常发挥作用时，被真菌感染的危险很小。但是，在近些年，由于患降低身体免疫功能的潜在疾病例如恶性肿瘤(特别是造血系统恶性肿瘤，例如急性白血病或恶性淋巴瘤)和AIDS的患者的数量增加，频繁使用抗癌剂或免疫抑制剂，大量使用抗菌剂、抗生素或甾体激素，长期使用中心静脉高营养或静脉导管插入等等，患深部真菌病的危险提高(非专利文献1)。在与所用的抗菌剂相比时，用于治疗这些深部真菌病的药剂极少，仅包括两性霉素B，氟胞嘧啶，咪康唑，氟康唑，膦氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，米卡芬净等。 

另一方面，越来越需要安全和有效的药剂，以对抗因真菌病原体诸如念珠菌属(Candida)，隐球菌属(Cryptococcus)和曲霉属(Aspergillus)引起的机会性真菌感染。尽管目前使用的药剂，例如两性霉素B具有极强的杀真菌作用，但是它们在副作用方面存在问题诸如肾毒性，这限制了它们的临床应 用。氟胞嘧啶存在发生抗药性的问题。米卡芬净对隐球菌属的活性低。由于其在安全性和有效性之间的平衡，唑类例如氟康唑和伏立康唑是现在最常使用的，尽管它们的杀真菌作用逊于两性霉素B(非专利文献2和3)。为了某些目的例如提高治疗效果，正在采取联合使用抗真菌剂的方法(非专利文献4)。研究也进展到抗真菌剂的组合(专利文献1、2和3)。但是，联合的药剂数目是有限的，意味着不能保证有令人满意的治疗效果。 

此外，已知具有抗真菌活性的苯基脒衍生物(专利文献4)。 

专利文献1：日本专利JP3288051专利文献2：JP-A-11-504931专利文献3：JP-A-2003-527314专利文献4：国际专利公开号WO2006/003881非专利文献1：临床和微生物，Vol.17，p.265-266，1990非专利文献2：临床和微生物，Vol.21，p.277-283，1994非专利文献3：临床和微生物，Vol.30，p.595-614，2003非专利文献4：Diagnosis and treatment guideline of deepmycosis，P.20，29，医齿药出版株式会社，2003 

发明内容

本发明解决的问题

期望用于治疗真菌感染且具有强抗真菌活性，而副作用少的药物组合物和抗真菌剂的联合使用方法。 

解决问题的方式

在这种情况下，作为深入研究的结果，本发明人发现了药物组合物，含有：由通式[1]表示的苯基脒衍生物或其盐，其为新的化合物：[化学式1] 其中，R¹和R²可相同或不同，表示任选取代的C_3-4烷基；和一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、棘白菌素类抗真菌剂和氟嘧啶类抗真菌剂的药剂，该药物组合物具有强的抗真菌活性并且用于治疗真菌感染；并且本发明人还发现了这些抗真菌剂的联合使用方法用于治疗真菌感染，由此实现了本发明。 

发明效果

含有新的苯基脒衍生物或其盐和一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、棘白菌素类抗真菌剂和氟嘧啶类抗真菌剂的药剂的药物组合物具有强的抗真菌活性并且用于治疗真菌感染。这些抗真菌剂的联合使用方法作为优异的治疗真菌感染的方法是有用的。 

具体实施方式

现在更详细描述本发明。在本说明书中，除非另作说明，否则卤原子是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子；C_3-4烷基是指丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基。 

由通式[1]表示的化合物的盐的实例包括无机酸诸如盐酸，氢溴酸，磷酸和硫酸的盐；有机羧酸诸如琥珀酸，马来酸和富马酸的盐；磺酸类诸如甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，均三甲苯磺酸和萘磺酸的盐。由通式[1]表示的化合物的优选的盐包括药理学可接受的盐。