[发明专利]磁性颗粒及其制备方法和使用方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2006年9月5日提交的美国临时申请60/824,493的优先权 和任何其它权益，该临时申请的全部内容引入本文作为参考。

背景技术

在三种常见的铁氧化物Fe₃O₄、Fe₂O₃和FeO中；也被称为磁铁矿的Fe₃O₄具有最广泛的商业应用，包括生物医学诊断和治疗。磁铁矿的“铁磁流体”是 铁氧化物颗粒沿磁场线自我排列的稳定悬浮液，它们可以在电子、航空电子、 机器人、机械加工和汽车工业中具有商业价值(K.Raj，R.Moskowitz， J.Magn.Mag.Mater.85，233(1990))。磁铁矿分散液也已经被用于印刷应用(调色 剂和油墨)(Suryanarayanan的美国专利4,991,191和Okana等人的美国专利 5,648,170)，以及液晶装置的制造中，例如彩色显示器、单色光开关和可调谐 滤波器(Rosenweig等人的美国专利3,648,269；Romankiv等人的美国专利 3,972,595；Hong等人的美国专利5,948,321和6,086,780)。磁铁矿颗粒的生物 医学应用包括临床诊断和治疗、药物传送和磁共振成像(MRI)(Gunther等人 的美国专利6,123,920；Esenaliev的美国专利6,165,440；Gray等人的美国专利 6,167,313；和D.K.Kim等人，J.Magn.Mag.Mater.225，256(2001))。在生物医学 临床和研究领域中，磁性颗粒的最广泛应用是用于生物医学分离。

通过几种方法来制备商用纳米颗粒，例如Fe⁺²和Fe⁺³盐的碱共沉淀、直接 化学还原、球磨、化学气相沉积和等离子体气相沉积(D.Huber，Small 1，482(2005)；R.Kalyanaraman等人，Nanostructured Materials 10，1379(1998))。 一些所述方法能够连续生产具有高度均匀性的干燥粉末形式的颗粒。这对于制 造和商业化目的是非常理想的。然而，在溶剂中分散干燥粉末而同时保持它们 的单分散性是非常具有挑战性的。这经常导致大量的材料损失以及样品的不均 匀性。通常不选择炉子干燥的材料作为生物医学磁性产品的原料。

大多数通过化学方法制备的具有生物医学价值的商用磁性颗粒由包裹聚 苯乙烯、多糖或二氧化硅的铁磁性磁赤铁矿(γ-Fe₂O₃)和磁铁矿的芯核混合 物构成。在铁芯合成过程中或之后进行包覆，然后，将抗体、抗生蛋白链菌素 或生物素连接到它们的表面上(G.H.Hermanson，Bioconjugate Techniques， Academic Press(1996))。

可以使用葡聚糖包覆铁颗粒，因为它赋予胶体稳定性并且作为不同蛋白质 偶合作用的优异平台。Molday的美国专利4,452,773公开了包覆有水溶性多糖 或具有支链官能团的衍生物的稳定的非团聚磁铁颗粒的生产。在Skold的美国 专利申请2002/0000398中，通过使用被认为与铁芯共价连接的羧基葡聚糖、 醛基葡聚糖和氨基葡聚糖衍生物，发展成为更稳定的连接。在Skold专利申请 中所讨论的包覆层的具体类型是要求在葡聚糖衍生物和铁表面之间发生直接 键合的包覆层。

用血清包覆颗粒的类似包覆层同样已经被描述过(Liberti等人的美国专利 5,512,332和5,597,531)，尽管Whitehead等人的美国专利4,554,088声称被吸附 的蛋白质的量低，并且在高于50℃时在1M的氯化钠中可去除。在大多数生物 医学应用中，这种环境并不是典型的，但是在Liberi等人的美国专利6,120,856 中，添加加热步骤将蛋白质不可逆地键合到颗粒上。