[发明专利]具有GABA受体亲和力的1H-喹啉-4-酮类化合物及其制备方法、应用和组合物

说明书

技术领域

本发明涉及具有GABA_A受体亲合力的类新型药剂。本发明特别地涉及新型的1H-喹啉-4-酮类化合物，该化合物可用于治疗或预防焦虑症、癫痫症和包括失眠在内的睡眠障碍，和用于诱导镇静-催眠、麻醉、睡眠和肌肉松弛。

背景技术

GABA_A受体(γ-氨基丁酸_A)是形成膜离子通道的五聚体蛋白。GABA_A受体牵涉调节镇静、焦虑症、肌张力、致癫痫活性和记忆功能。这些作用应归于确定的GABA_A受体的亚单位，特别是α₁-亚单位和α₂-亚单位。

镇静作用通过α₁-亚单位进行调节。唑吡坦的特征在于对α₁-受体具有高亲合力并且其镇静和催眠作用在体内通过这些受体介导。同样地，扎来普隆的催眠作用也通过α₁-受体来介导。

地西泮的抗焦虑作用通过在表达α₂-受体的神经元集群中GABA能传递(GABAergic transmission)的增强来介导。这表明α₂-受体是用于焦虑症治疗的高度特异性靶标。

地西泮的肌肉松弛作用主要通过α₂-受体来介导，因为这些受体在脊髓中显示高度特异性的表达。

地西泮的抗惊厥作用部分地是由于α₁-受体所致。在地西泮(一种削弱记忆的化合物)中，顺行性遗忘通过α₁-受体来介导。

GABA_A受体及其α₁-亚单位和α₂-亚单位已被广泛地综述如下：H.等，(J.Pharmacol.Exp.Ther.，300，2-8，2002)；H.等，(Curr.Opin.Pharmacol.，1，22-25，2001)；U.Rudolph等，(Nature，401，796-800，1999)；and D.J.Nutt等，(Br.J.Psychiatry，179，390-396，2001)。

地西泮和其它的经典的苯二氮类化合物被广泛用作抗焦虑药、安眠药、抗惊厥药和肌肉松弛药。它们的副作用包括顺行性遗忘、运动性活动降低和酒精作用增强。

在该背景下，本发明的化合物是α₁-GABA_A受体和α₂-GABA_A受体的配体，用于它们在睡眠障碍(优选失眠)、焦虑症和癫痫症中的临床应用。

失眠是非常普遍的疾病。其长期患病性影响了10％的人群，并且当将一过性失眠包括在内的话影响30％的人群。失眠被描述为在入睡和保持睡眠方面出问题，并且与翌日的宿醉效应如疲惫感、精力缺乏、注意力和兴奋性低有关。该疾病的社会影响和健康影响是重要的并且导致明显的社会经济学反响。

在应对失眠方面的药理学疗法首先包括巴比妥类药物和水合氯醛，但是这些药物导致许多已知的副作用，例如用药过量毒性、代谢诱导、以及依赖性和耐受性增强。另外，它们首先通过降低REM睡眠阶段的持续时间和次数来影响睡眠结构。随后，苯二氮类药物代表了重要的治疗学进步，因为它们毒性更低，但是它们仍然表现出严重的依赖性、肌肉松弛、健忘和在停止给药后的反弹性失眠的问题。

最新的已知的治疗学手段已包括引入非苯二氮类安眠药，如吡咯并[3，4-b]吡嗪类(佐匹克隆)，咪唑并[1，2-a]吡啶类(唑吡坦)和，最后是吡唑并[1，5-a]嘧啶类(扎来普隆)。其后，两种新型的化合物吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物茚地普隆和奥西普隆进入开发阶段，后者具有相当大的抗焦虑作用。所有这些化合物显示快速睡眠诱导并且与苯二氮类药物相比具有较少的翌日宿醉效应，更低的滥用可能性和更低的反弹性失眠风险。这些化合物的作用机制是通过其与苯二氮结合部位结合导致的GABA_A受体的别构(alosteric)活化(C.F.P.George，The Lancet，358，1623-1626，2001)。尽管苯二氮类药物是GABA_A受体结合部位的非特异性配体，但是唑吡坦和扎来普隆对α₁-亚单位表现出更大的选择性。尽管如此，这些药物仍然影响睡眠结构并且可在长期治疗中诱发依赖性。

在应对失眠中对新的活性化合物的研究响应了对潜在健康的需要，因为即使新近引入的安眠药仍然影响睡眠结构并且可在长期治疗中诱发依赖性。