[发明专利]在延长的一段时间里释放活性成分的皮下植入剂

说明书

发明领域

本发明涉及

由挤压制备得到的用于皮下给药的植入剂，包括包含有分散在PLGA中的活性成分的微粒，以及包含有相同或其他活性成分的微粒，所述其他活性成分与包含在PLGA微粒中活性成分的治疗类别(therapeutic category)相同，所有所述颗粒被分散在一PLGA基质中，该PLGA基质具有的玻璃转化温度低于包含在前述微粒中的所述PLGA的玻璃转化温度；

制备所述植入剂的相关方法。

背景技术

使用包含有控制释放药物的植入剂的优点在本领域已是众所周知。多数活性成分在人体内或哺乳动物体内被快速代谢消除，因此需要频繁给药以维持足够的治疗浓度。

控制释放植入剂的一个代表性例子是皮下植入剂。

在众多已知的植入剂中，在WO00/33809中描述的所述皮下植入剂表示出比现有皮下植入剂有了净改进，其包括一种分散在聚乳酸-羟基乙酸(glycolicacid)基质中的多肽作为活性成分，以使他们能在6个月内释放上述活性成分。在所述早先的专利申请中描述的皮下植入剂也有不同，因为他们基本上表现出三相的释放特性，而不是两相释放特性即：单纯扩散导致的释放、溶胀控制扩散导致的释放和聚合物降解导致的扩散。

因此该进展允许延长释放时间。事实上当这些植入剂被引入水性介质中时，水介质扩散通过所述聚合物基质到达最靠近表面的肽颗粒，接着到达所述植入剂的内部区域。

所述植入剂基本上保持未改变约6周，并且在这个时期释放将近30％的肽。

单纯扩散的这个阶段的持续时间基本上取决于肽分子大小的不均匀性水平，以及速率基本上取决于PLGA基质中颗粒的含量。

由于活性成分具有多样性的大小，在溶解的第一阶段后仍能维持充足数量的肽，并在提及的相继的阶段释放，也就是由扩散和溶胀导致释放，或由聚合物分解导致释放。

虽然这些皮下植入剂表现出相当多的优点，但是他们也具有以下的缺点。

由于具有三-释放特性的特征，在第一个药物释放阶段之后和第二个释放阶段开始之前，观察到在一些例子中出现持续许多天的一滞后时间，这时药物释放不充分或不释放。

在一些例子以及考虑到一些治疗方案时，应该避免药物释放的阻断，且可能需要提供更线性的释放特性。

因此需要克服所述缺点。

发明概要

申请人现发现了能解决上述问题的皮下植入剂。

这些用于皮下给药的植入剂，由挤压制备得到，包括包含有分散在PLGA中的活性成分的微粒，以及由所述相同活性成分组成的微粒，所有所述微粒被分散在一PLGA基质中，该PLGA基质具有的玻璃转化温度低于所述包含在前述微粒中的PLGA的玻璃转化温度。

本发明的进一步目的是提供皮下植入剂，该皮下植入剂包含前述PLGA微粒和任选的微粒，该前述PLGA微粒中分散有所述活性成分，该任选微粒由与包含在所述PLGA颗粒中的活性成分的治疗类别相同的不同的活性成分组成。

实际上，申请人发现对于本发明的进一步目的的这些皮下植入剂，从PLGA微粒中释放的药物与包含两倍重量的相同活性成分的传统皮下植入剂非常相似。

此外，对于本发明的皮下植入剂，保护活性药物的含量使得活性药物在溶解过程结束时释放是能够做到的。在释放的起始阶段，主要释放分散在形成植入基质的PLGA中的活性成分，而包含在PLGA颗粒中的活性成分更多的被保护不受水和外部的PLGA的酸度影响，并以后释放。

附图说明

图1表示本发明所述的皮下植入剂沿1-1轴的剖视示意图。

图2显示由实施例2所述方法制备的皮下植入剂2#1和2#2的活性成分释放特性(纵坐标表示％释放总量，相应地，横坐标表示时间)。

图3显示由实施例2描述的方法制备得到的皮下植入剂2#3的总的肽释放特性(纵坐标表示％释放的含量，相应地，横坐标表示皮下植入剂的时间)、阿伏瑞林释放和亮丙瑞林释放。

图4表示阿伏瑞林从传统皮下植入剂2#1中释放(纵坐标表示％释放总量，相应地，横坐标表示皮下植入剂的时间)与阿伏瑞林从由实施例2描述的方法制备得到的本发明的皮下植入剂2#3中释放相比较。

图5表示甲孕酮(MPA)从传统皮下植入剂3#1和本发明所述皮下植入剂3#3中释放(纵坐标表示％释放含量，相应地，横坐标表示所述皮下植入剂的时间)。

图6表示甲孕酮(MPA)从传统皮下植入剂3#2和本发明所述皮下植入剂3#4中释放(纵坐标表示％释放总量，相应地，横坐标表示所述皮下植入剂的时间)。