[发明专利]庚英衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及作为抗组胺药有用的噁庚英衍生物以及其可药用盐和水合物。 

背景技术

组胺(histamine)作为诱发过敏反应的化学介质，具有代表性，成为过敏原因的物质如果进入体内，则从肥满细胞、嗜碱球等的细胞中放出。放出的组胺与组胺1型受体(H1受体)蛋白质结合，发挥降低血压、血管透过性亢进、平滑筋收缩、血管扩张、腺分泌促进等的药理作用，与过敏反应、炎症的表现有关。这样，组胺与人的各种疫病有关，通过抑制其作用，可以预防或治愈过敏疾患、炎症，抑制组胺的游离的药物、阻碍与受体的结合的药物(抗组胺药)有大量销售，用于支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉症、荨麻疹、异位性皮炎等的疾患。 

但是，目前已知的抗组胺药表现出基于中枢作用的镇静作用、困倦、眩晕、倦怠感等、基于抗胆碱作用的口渴、粘膜干燥感、视觉听觉障碍等的不期望的副作用，因此存在开车前的服用禁止等的使用限制，成为不方便用的原因。因此，能够解决这样的问题的具有优异的效果的抗组胺药被患者和医疗领域所要求。 

因此，本发明者们进行了深入研究，结果发现，中枢性副作用少、且具有强的抗组胺作用的本发明的噁庚英衍生物。关于噁庚英衍生物，已知具有抗哮喘作用(专利文献1参照)、多巴胺拮抗作用(专利文献2参照)和δ-催眠调节作用(专利文献3参照)等，但是关于本发明化合物那样的困倦等的中枢性副作用少且具有强的抗组胺作用的衍生物，是未知的。 

专利文献1：特开昭56-150082号公报 

专利文献2：特开昭58-188879号公报 

专利文献3：国际公开WO2005/003131号公报 

发明内容

本发明的目的在于提供困倦等的中枢性的副作用小且具有优异的抗组胺作用的有用的化合物。 

本发明者们对具有上述特征的抗组胺化合物进行了深入研究，结果发现下述结构式(I)所示的噁庚英(oxepin)(氧杂卓)衍生物具有优异的抗组胺作用，并且作为减轻困倦等的中枢性副作用的药物是有用的化合物，从而完成了本发明。 

本发明的噁庚英衍生物具有优异的组胺受体拮抗作用，另外，在经口对小鼠给药的情况下的脑内受体结合试验中，显示低的脑内移行性，减轻困倦等的中枢性副作用，由此作为抗组胺药等的药品具有期望的特性，其有用性高。 

具体实施方式

本发明涉及下述通式(I)所示的噁庚英衍生物以及其可药用盐和水合物。 

〔式中、R₁表示氢、卤素、甲酰基、氰基、四唑基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、羟基烷基氨基羰基、烷氧基羰基 烷基氨基羰基、羟基链烯基、羧基链烯基、烷氧基羰基链烯基、脲基、烷基羰基氨基或可以被选自下述(a)～(e)中的1个或2个取代基取代的氨基烷基， 

(a)烷基羰基 

(b)烷氧基羰基 

(c)羧基烷基羰基 

(d)烷氧基羰基烷基羰基 

(e)苯甲酰基 

R₂是二苯并噁庚英骨架的3位或4位的取代基，表示氢、卤素、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、羟基烷基氨基羰基、羧基链烯基或烷氧基羰基链烯基(其中，卤素和羧基分别仅在4位取代)、R₃是二苯并噁庚英骨架的8位或9位的取代基，表示氢、羧基、烷氧基羰基或羟基烷基氨基羰基，另外，R₁、R₂和R₃中的一个表示上述氢以外的取代基，其余的两个表示氢〕。 

另外，本发明涉及下述通式(I’)所示的噁庚英衍生物以及其可药用盐和水合物、和含有该化合物作为有效成分的抗组胺药等的药物。 

【化2】 

〔式中、R₁’表示氢、卤素、甲酰基、氰基、四唑基、羧基、烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、羟基烷基氨基羰基、烷氧 基羰基烷基氨基羰基、羟基链烯基、羧基链烯基、烷氧基羰基链烯基、脲基、烷基羰基氨基或可以被选自下述(a)～(e)中的1个或2个取代基取代的氨基烷基， 

(a)烷基羰基 

(b)烷氧基羰基 

(c)羧基烷基羰基 

(d)烷氧基羰基烷基羰基 

(e)苯甲酰基