[发明专利]包含二甲双胍和瑞格列奈的药物制剂

说明书

发明领域

本发明涉及用于瑞格列奈和二甲双胍或其盐的联合递送的单位剂 量联合制剂。这类制剂可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)和 改善血糖控制。本发明还涉及这类联合单位剂量制剂的制备方法和这类 联合制剂在NIDDM治疗中的用途。

发明背景

糖尿病的特征在于糖尿病患者的受损葡萄糖代谢，其尤其表现为升 高的血糖水平。根源上的缺陷使糖尿病被分成两个主要类型：在患者胰 腺中缺乏制造胰岛素的β-细胞时出现的1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿 病(IDDM)，和在除一系列其它异常外还具有受损的β-细胞功能的患 者体内出现的2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。

1型糖尿病患者目前用胰岛素治疗，而大部分2型糖尿病患者用刺 激β-细胞功能的磺酰脲或用增强患者对胰岛素的组织敏感性的药剂或 用胰岛素治疗。在用于增强对胰岛素的组织敏感性的药剂中，二甲双胍 是代表性实例。

瑞格列奈(片剂或片剂，Novo Nordisk) 是促分泌素并引入市场以通过辅助身体释放更多胰岛素来治疗 NIDDM。但是，与一些其它促分泌素不同，在饭前食用以助 于控制这些血糖水平最可能达到峰值的饭后血糖水平。

在Physicians Desk Reference中关于片剂的专论(PDR 2002，第2433页)描述了单独使用或在单独的任一化合物对患者控制不 佳的情况下与磺酰脲或双胍类如二甲双胍联合使用瑞格列奈。与单独使 用任一化合物相比，瑞格列奈与二甲双胍一起使用已经被证实在大鼠中 在控制NIDDM相关症状方面是增效的。

WO 01/32158描述了二甲双胍与其它抗糖尿病药，如磺酰脲联合用 于治疗患者的NIDDM。WO 98/56378描述了单独使用二甲双胍时控制 不佳的患者的NIDDM的新型治疗方案，包括二甲双胍和瑞格列奈一起 给药。US2003/0224046涉及短效口服低血糖生物活性剂如瑞格列奈或那 格列萘与长效口服低血糖生物活性剂如二甲双胍的单位剂量联合组合 物。

对于单独使用二甲双胍或瑞格列奈时控制不佳的患者，可以以类似 市售各独立产品的方式由相同单位剂量制剂提供治疗量的二甲双胍和 瑞格列奈的化学和物理稳定的剂型在临床实践中极其有益于NIDDM治 疗中的血糖控制。

发明概述

本发明涉及用于瑞格列奈和二甲双胍或其盐的联合递送的单位剂 量联合制剂。另一方面，本发明涉及包含二甲双胍或其盐和预制剂形式 的瑞格列奈的单位剂量制剂。这类制剂可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿 病(NIDDM)和改善血糖控制。本发明还涉及制备这类联合单位剂量制 剂的方法和这类联合制剂在NIDDM治疗中的用途。

在一个实施方案中，本发明涉及单位剂型形式药物组合物，包含与 二甲双胍或其盐结合的瑞格列奈，其中瑞格列奈的预制剂在与二甲双胍 或其盐混合之前具有与pH值无关的溶出特性和小于大约25％的相对湿 度；和任选一种或多种可药用赋形剂。

在一个实施方案中，该瑞格列奈预制剂具有小于20％的相对湿度。

在另一实施方案中，该瑞格列奈预制剂具有5-20％的相对湿度。

在另一实施方案中，该瑞格列奈预制剂具有7-17％的相对湿度。

在另一实施方案中，该瑞格列奈预制剂具有7-10％的相对湿度。

在一个实施方案中，瑞格列奈预制剂通过喷雾干燥获得且二甲双胍 是颗粒形式。

在再一实施方案中，本发明涉及单位剂型形式的包含与二甲双胍结 合的瑞格列奈的药物组合物的制备方法，包括(a)制备具有与pH值无 关的溶出特性的包含瑞格列奈的瑞格列奈预制剂颗粒；(b)将该瑞格 列奈预制剂颗粒干燥至小于大约25％的相对湿度；(c)将来自(b)的 该瑞格列奈预制剂颗粒与二甲双胍或其盐和任选一种或多种可药用赋 形剂混合；和(d)将(c)的混合物加工成单位剂型。

附图描述

在附图中，图1显示了各组分的混合工艺的流程图。

发明描述

本发明涉及单位剂型制剂，其包含1)瑞格列奈和至少一种或多种可 药用赋形剂的预制剂，该预制剂在与二甲双胍混合之前具有与pH值无 关的溶出特性和小于大约25％的相对湿度，2)二甲双胍或其盐和3)任 选一种或多种可药用赋形剂。