[发明专利]制备药学组合物

说明书

技术领域

本发明涉及与药学组合物有关的改进。特别地其涉及药学上活性的组合物和其前体，其属于止痛剂种类，包括对乙酰氨基酚和非甾体消炎剂。

背景技术

非甾体抗炎药，通常缩写成NSAIDs，是具有止痛，退热和抗炎效果的药物。作为止痛剂，NSAIDs是独特的，因为它们是非麻醉的。NSAIDs有时也称为非甾体消炎剂/止痛剂(NSAIAs)或非甾体抗炎药物(NSAIMs)。这类药物中最突出的成员是阿司匹林和布洛芬。对乙酰氨基酚(acetaminophen)具有可以忽略的抗炎活性，并且严格来说并非NSAID。

对乙酰氨基酚的准确作用机理是不确定的，但是其似乎为作用于中枢神经系统。阿司匹林和其它NSAIDs抑制环氧合酶，导致前列腺素的产生减少；这减少疼痛以及炎症(和对乙酰氨基酚和阿片样物质成对比)。

NSAIDs可以其化学结构为基础而广泛地分类。一类NSAIDs将倾向于具有相似的特性和耐受性。当在相等的剂量使用，NSAIDs之间的临床功效差别极小。相反地，化合物之间的差别倾向于与剂量方案(与化合物的排出半衰期相关)，给药途径，和耐受性曲线有关。

水杨酸酯包括：阿司匹林，Amoxiprin，贝诺酯，胆碱水杨酸镁，二氟尼柳，Faislamine，水杨酸甲酯，水杨酸镁和水杨基水杨酸酯(双水杨酯)。芳基链烷酸包括：双氯芬酸，醋氯芬酸，阿西美辛，溴芬酸，依托度酸，吲哚美辛，萘丁美酮，舒林酸和托美丁。2-芳基丙酸(profens)包括：布洛芬，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，酮咯酸，洛索洛芬，萘普生，噻洛芬酸和舒洛芬。N-芳基邻氨基苯甲酸(灭酸)包括：甲芬那酸和甲氯芬那酸。吡唑烷衍生物包括：保泰松，阿扎丙宗，安乃近，羟布宗和苯磺唑酮。昔康类包括：吡罗昔康，氯诺昔康，美洛昔康和替诺昔康。COX-2抑制剂包括：塞来考昔，艾托考昔，Lumiracoxib，帕瑞考昔，罗非考昔和伐地考昔。磺酰替苯胺包括尼美舒利及其他NSAIDs包括Licofelone和ω-3脂肪酸。

对乙酰氨基酚和许多NSAIDs表现出低水溶性且实际上不溶于水。这一点阻碍其用作口服的一些方面，包括开始作用的快速性。

WO 2004/011537描述了包含水溶性聚合物材料的三维开孔-晶格的固体、多孔珠粒的形成。这些通常是通过从具有溶解于含水相的聚合物的高内相乳液(HIPE)中除去水和非水分散相二者形成的“模板”材料。通过将HIPE乳液滴入低温流体如液氮中，随后将形成的颗粒冻干以除去大多数含水相和分散相，形成该珠粒。这样留下“骨架”结构形式的聚合物。该珠粒快速溶于水且具有显著的性能，冻干之前该乳液的分散相中分散的不溶于水的组分在该珠粒的聚合物骨架溶解时也可以分散于水中。

WO 2005/011636公开了用于在聚合物中形成药物的“固体无定形分散体”的基于非乳液的喷雾干燥方法。该方法中将聚合物和低溶解性药物溶解于溶剂中并喷雾干燥，由此形成其中药物主要以无定形形式而非结晶形式存在的分散体。

未公开的共同待审申请(2005年1月28日的GB 0501835和2006年7月13日提交的GB 0613925)描述了可以如何制备将在水中形成纳米分散体的材料，优选地通过喷雾干燥方法。在这些申请的第一个中，将不溶于水的材料溶解于乳液的溶剂相。第二个中，将不溶于水的材料溶解于混合溶剂体系中并作为水溶性结构化试剂共同存在于同一相中。这两种情形下，将液体在高于环境温度下(高于20℃)干燥，如通过喷雾干燥，由此制得结构化试剂的颗粒，作为载体，且不溶于水的材料分散于其中。将这些颗粒放到水中时它们溶解，形成不溶于水的材料的纳米分散体，且颗粒通常小于300nm。这种尺度类似于病毒粒子，且该不溶于水的材料表现的好像其在溶液中。

WO 2007/53197(Elan Pharma International Ltd)公开了纳米颗粒形式的对乙酰氨基酚。公开的粒度小于2000nm。该纳米颗粒对乙酰氨基酚，或其盐或衍生物，组合物可使用例如，研磨，均化，沉淀，冷冻，或模板乳液技术来制备。

本申请中，术语“环境温度”含义为20℃，且所有百分比是以重量计的百分比，除非相反地指出。

发明概述

我们现在已确定，该基于乳液和单相的方法二者可以用于生产水溶性、纳米分散形式的对乙酰氨基酚或NSAID。

由此，本发明提供了生产包含不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID的组合物的方法，其包括步骤：

a)提供包含下列的混合物：

i)不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID，