[发明专利]用于肺和上呼吸道疾病治疗的吸入用抗氧化剂的脂质体组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物和药理学，特别是涉及生产可用于肺和上呼吸道疾病的脂质体组合物。

背景技术

通常，生物膜的磷脂的过氧化缓慢地发生，因为组织中有几个体系保护免于发生氧化，并且所述体系调节氧化过程。这些体系之一为小分子的氧化抑制剂，即，抗氧化剂。在肺中，抗坏血酸、尿酸、硫辛酸、谷胱甘肽及其前体半胱氨酸作为水溶性抗氧化剂起作用，而维生素E、维生素A及其维生素原胡萝卜素作为疏水性抗氧化剂存在[B.C.Schock，I.S.Young，V.Browb，P.S.Fitch，M.D.Shields，M.Ennis，Antioxidant and oxidative stress in BAL fluid of a topicasthmatic children，Pediatr.Res.2003.53(3)；375-381]。

在各种病理学的形成过程中，抗氧化剂保护被证明是不充分的，并且磷脂的过氧化的进行比正常情况下快得多。这种现象被称为氧化应激，并且其与如下的疾病相关，如慢性心血管疾病(动脉粥样硬化、心脏缺血、高血压)；外周动脉的闭塞性疾病(obliteratingdiseases)；静脉系统的疾病(痔、静脉曲张病和其它疾病)；关节炎；抑郁症；肿瘤疾病的预防。在生物的老化过程中、在吸烟者中和在中毒的情况中观察到氧化的加速。研究已经表明，在吸烟者的肺中发生的局部的氧化应激是呼吸系统器官的肿瘤前(pretumor)形成和赘生性进程的基础。

一些组织(例如，脑、视网膜、肺的组织)对氧化应激更加敏感。这是由于它们的特殊的化学结构和代谢。氧化应激被认为在肺损伤的形成过程中起到关键作用，其中肺中的小分子抗氧化剂的浓度降低，而过氧化产物的量增加，特别是表面活性物质的一部分的分解产物的量增加，所述表面活性剂主要是磷脂和蛋白质的表面活性物质。因此，现在将抗氧化剂治疗与化学疗法一起处方用于治疗肺疾病(M.Christofidou-Solomidou，V.R.Muzykantov，Antioxidantstrategies in respiratory medicine，Treat Respir Med.2006；5(1)：47-78)。

然而，氧化应激的形成只是反映了体系中的“活性氧代谢物—抗氧化剂”不平衡的病理学状况的主要因素之一。

在需氧生物中，其中涉及所谓的活性氧代谢物的反应连续地进行。有许多证据涉及活性氧代谢物的重要作用，其作用涉及炎症性和破坏性进程、血管抑制和血管渗透性降低、细胞膜脂质过氧化(POL)的活化、动脉粥样硬化的形成、免疫应答、细胞增殖、感染的恶化等。

因此，应用单独的已知的氧化应激校正剂(corrector)仍是不够的，所述已知的氧化应激校正剂诸如例如，维生素E、维生素C、或丁甲酚(dibunol)，必须将活性氧代谢物的毒性作用中和掉。

此外，在开发用于治疗肺疾病的有效制备物时必需要解决另一个问题，其与维生素作为抗氧化剂的极低生物利用度有关，这是在以前的研究中得到确认的事实。例如，维生素E片剂的生物利用度低到3％[ScottW.Leonard，C.K.Good，E.T.Gugger，M.G.Traber，VitaminE bioavailability from fortified breakfast cereal is greaterthan that from encapsulated supplements^1′2′3，Amer.J.Clin.Nutrition，vol.79，no.1，86-92，2004]。在这方面，必需要考虑到只有3％这么一小部分随血流到达肺中。