[发明专利]人源化抗CD19抗体及其在治疗癌症、移植病和自身免疫病中的应用

权利要求书

1.包含氨基酸序列如SEQ ID NO：106所示的VH和氨基酸序列如SEQ ID NO：111所示的VL的抗体。

2.如权利要求1所述的抗体，其特征在于，所述抗体具有选自下组的功能活性：提高的抗原依赖性细胞介导的细胞毒性、诱导B细胞凋亡、抑制B细胞增殖和在体内消耗B细胞。

3.如权利要求1所述的抗体，其特征在于，所述抗体的Fc区结合有N-糖苷连接的复合糖链，其中岩藻糖不结合于糖链还原端中的N-乙酰基葡糖胺。

4.如权利要求3所述的抗体，其特征在于，所述抗体可有效介导对Karpas-422、Karpas-1106P和DB细胞系的体外抗原依赖性细胞介导的细胞毒性，但不介导对Granta-519细胞系的体外抗原依赖性细胞介导的细胞毒性。

5.如权利要求3所述的抗体，其特征在于，所述抗体能够消耗动物模型的B细胞，其中所述B细胞选自：循环B细胞、血液B细胞、脾B细胞、边缘区B细胞、滤泡B细胞、腹膜B细胞和/或骨髓B细胞。

6.如权利要求5所述的抗体，其特征在于，给予2.5mg/kg剂量的所述抗体7天后，所述消耗使B细胞水平降低至少50％。

7.如权利要求1所述的抗体，其特征在于，所述抗体是Fc变体，且按照Kabat的EU索引编号，所述Fc变体含有选自235F和235Y的突变，其中所述Fc变体与选自下组的一种或多种Fc配体的亲和力改变：C1q、FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA和FcγRIV。

8.如权利要求7所述的抗体，其特征在于，所述Fc变体与Fc受体FcγRIIIA的亲和力是比较分子的至多1/5，所述Fc变体与Fc受体FcγRIIB的亲和力是比较分子亲和力的2倍以下，其中所述比较分子是除含有野生型Fc区域外其它氨基酸序列均与所述Fc变体相同的蛋白质。

9.如权利要求1所述的抗体，其特征在于，所述抗体是人源化单克隆抗体。

10.如权利要求6所述的抗体，其特征在于，给予2.5mg/kg剂量的所述抗体7天后，所述消耗使B细胞水平降低至少60％。

11.如权利要求6所述的抗体，其特征在于，给予2.5mg/kg剂量的所述抗体7天后，所述消耗使B细胞水平降低至少70％。

12.如权利要求6所述的抗体，其特征在于，给予2.5mg/kg剂量的所述抗体7天后，所述消耗使B细胞水平降低至少80％。

13.如权利要求6所述的抗体，其特征在于，给予2.5mg/kg剂量的所述抗体7天后，所述消耗使B细胞水平降低至少90％。

14.如权利要求6所述的抗体，其特征在于，给予2.5mg/kg剂量的所述抗体7天后，所述消耗使B细胞水平降低至少95％。

15.一种编码多肽的分离核酸，所述多肽由选自下组的氨基酸序列组成：SEQ ID NO：106和111。

16.一种分离细胞，其表达权利要求1所述的抗体。

17.一种用于结合人CD19抗原的药物组合物，其包含权利要求1所述的抗体和药学上可接受的载体。

18.一种抗体在制备治疗人的B细胞疾病或失调的药物中的用途，其特征在于，

a)所述抗体是嵌合单克隆抗体，

b)所述抗体包含VH和VL，其中所述VH由选自下组的氨基酸序列组成：SEQ ID NO：106，

c)所述VL由选自下组的氨基酸序列组成：SEQ ID NO：111，

d)所述抗体结合人CD19抗原，和

e)所述疾病或失调选自：B细胞恶性肿瘤、自身免疫病、自身免疫失调、人类移植患者的体液排斥、人类移植物接受者的移植物抗宿主病(GVHD)和移植后淋巴增殖性疾病。

19.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述药物消耗选自下组的B细胞：循环B细胞、血液B细胞、脾B细胞、边缘区B细胞、滤泡B细胞、腹膜B细胞和/或骨髓B细胞。