[发明专利]抗菌剂组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及抗菌剂组合物。本发明还涉及所述组合物用于预防和/或治疗药 用或植物保护应用，特别是用于控制浮游生物或构成粘附于细胞表面的生物膜 的微生物的用途。

背景技术

用于控制浮游生物或构成粘附于细胞表面的生物膜的微生物的有效预防和 治疗剂的开发已经证明是有问题的。

已开发的通过控制生态微生物平衡来预防感染的预防和治疗制剂及方法一 般仅是部分成功的。

在营养限制型生态系统诸如水生环境中，细菌具有附着于表面以及开始生 物膜形成的明显倾向。生物膜是在中间具有水通道的微菌落和多种多样的细胞 以及细胞外聚合物(糖蛋白、多糖和蛋白)的集合。这些生物膜也是医学科学 中的一个严重问题，诸如在口腔健康中，它们能导致牙菌斑和牙周炎。

众所周知，天然抗微生物剂包含在大多数天然外在哺乳动物分泌物中。特 别是，存在于分泌液体中的天然存在的抗微生物剂硫氰酸盐/过氧化物酶/H₂O₂系统、乳铁蛋白、乳铁蛋白肽、溶菌酶和免疫球蛋白已经被广泛研究。

抗微生物剂硫氰酸盐/过氧化物酶/H₂O₂系统模拟过氧化物酶(唾液过氧化物 酶和髓过氧化物酶)的作用，所述的过氧化物酶在由某些细菌菌株产生的过氧 化氢的存在下，催化卤化物或类卤化物转化为低卤或类低卤。

乳铁蛋白是通过固定铁离子并使得其对于细菌代谢不可用的抑菌剂。然而， 当微生物被组织在生物膜中并且所述的生物膜能被其它的生物膜层保护时，乳 铁蛋白对于下层生物膜没有或不具有足够的抗菌效果。

溶菌酶水解细菌细胞壁的蛋白多糖导致细胞裂解。当微生物被组织于生物 膜中并且被数层生物膜隐藏时，溶菌酶单独或与其它抗微生物剂诸如乳铁蛋白 组合均对这些微生物没有效果。

免疫球蛋白能够单独针对微生物特异性地起作用。数层生物膜的存在以及 生物膜的特性避免了免疫球蛋白单独或与其它抗微生物剂诸如乳铁蛋白针对单 个微生物的作用。

唾液中所含的抗菌剂针对组织在生物膜中的细菌明显起作用的能力主要依 赖于生物膜的厚度。在许多情况下，当有数层生物膜存在时，上层保护下层抵 抗上面所描述的天然存在的抗微生物剂的作用。该下层含有H₂O₂生产者并因此 将造成组织(由上皮细胞和成纤维细胞组成)的损伤。

某些这样的抗微生物剂能够结合细菌因而避免了在粘膜细胞上的粘附过 程。然而，这些抗微生物剂不能移除生物膜。

某些物种的生物膜表型已显示出与同一生物体的浮游表型完全不同。生物 膜细菌与其浮游对应物最大不同的一个方面在于对抗菌剂的抗性这一关键问 题。体外研究的结果显示，当表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermis)和金 黄色葡萄球菌(staphylococcus epidermis)处在浮游细胞时，明显比处在生物 膜细胞时对乳过氧化物酶系统更敏感，因为活的浮游细胞数量降低了约6个对 数单位，与之相比，生物膜细胞的数量减少了1个对教单位或更少。

总细菌计数的试验结果证实了生物膜细胞比浮游细胞更具抵抗力。人们相 信这归结于由生物膜基质或由细菌生长模式的生理学改变产生的物理保护。

在很多情况下，生物膜的底层由厌氧细菌组成。结果是，这些生物膜细胞 可能逃脱乳过氧化物酶系统的抑制作用，尽管在有氧条件下，这些细胞对乳过 氧化物酶系统具有有限的抵抗力。这些生物膜细胞也能逃脱乳铁蛋白、溶菌酶 和/或免疫球蛋白的抑制作用。

很久以来就已知分泌液体对于许多的细菌、病毒、酵母和原生动物具有抗 菌活性。但是，补充了硫氰酸盐/过氧化物酶/H₂O₂系统的唾液在唾液细菌计数上 显示为体内无效。包含生长因子和唾液抗菌剂组合的制剂已被描述用于防御粘 附于细胞表面的生物膜。例如，WO 01/03727描述了一种组合物用于预防和治 疗由生物膜中存在的微生物导致的传染病的用途，所述的组合物包含生长因子 与至少一种选自过氧化物酶、乳铁蛋白、乳铁蛋白肽、溶菌酶和免疫球蛋白的 化合物的组合。