[发明专利]1-甲基碳青霉烯化合物的冻干制剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含碳青霉烯(carbapenem)化合物和氯化钠的冻干制剂及其生产方法，碳青霉烯化合物具有1-烷基吡咯烷结构并且具有优良的抗微生物活性。

背景技术

在药物制剂领域，通过冻干生产制剂的方法被广泛利用。然而，由于碳青霉烯化合物在储存过程中容易化学分解，因此经常需要采取措施以提供具有充分稳定性的制剂。

非专利文献1公开了一种帕尼培南(panipenem)和倍他米隆(betamipron)按1:1(重量比例)配制的冻干制剂，帕尼培南是碳青霉烯抗生素，具有下式表示的1-乙酰亚氨基吡咯烷结构：

化学式1：

和，倍他米隆是一种有机阴离子转运抑制剂。而且，该文献还公开了与氯化钠一起配制提高帕尼培南在冻干制剂中的稳定性。

另一方面，专利文献1公开了一种冻干制剂，其混合了下式表示的1-甲基碳青霉烯抗生素：

化学式2：

和无机盐(氯化钠)，并且实施例的表1公开了在不用糖类配制制剂的情况下，用氯化钠配制降低了冻干制剂的稳定性。

相应地，用无机盐例如氯化钠配制制剂是提高还是降低冻干制剂的稳定性，抑或对于稳定性几乎没有影响，将根据活性成分碳青霉烯化合物的类型和其他生产条件而改变。因此，这是本领域技术人员不能预测的，只有在进行了实验之后才可以理解。

(非专利文献1)Antibiotics & Chemotherapy Vol.10，NO.7，(1333-1341)89-97，1994

(专利文献1)日本专利申请(kokai)No.Hei8-231398

发明内容

本发明要解决的技术问题

在对以包含1-烷基吡咯烷结构的特定碳青霉烯化合物或其盐作为活性成分的稳定的冻干制剂进行各种研究所得结果的基础上，本发明的发明人发现通过加入氯化钠可以提高稳定性，并且碳青霉烯化合物或其盐可在长期储存中保持稳定性，因此导致本发明的完成。

解决问题的方式

本发明是一种包含碳青霉烯化合物和氯化钠的冻干制剂，所述碳青霉烯化合物是(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(下文称作化合物(I))或其可药用盐。

另外，本发明是一种生产冻干制剂的方法，包括将化合物(I)或其可药用盐的水溶液在氯化钠的存在下的冻干化。

如果必要，本发明的化合物(I)可被转化为可药用盐。

在碳青霉烯化合物(I)与酸性化合物形成盐的例子中，所述酸性化合物可以是例如无机酸，例如氢氟酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，磷酸或碳酸；有机羧酸，例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，草酸或酞酸；或有机磺酸，例如甲磺酸，三氟甲磺酸，苯磺酸或对甲苯磺酸；优选为无机酸，并且更优选盐酸，硫酸或碳酸。

而且，本发明的化合物(I)具有羧基基团，因此可以与碱性物质成盐。所述盐可以是，例如，碱金属盐例如钠盐，钾盐或锂盐；碱土金属盐例如钙盐或镁盐；或铵盐，优选是锂盐，钠盐，钾盐或镁盐。

此处，当本发明的化合物(I)暴露于空气进行从水溶液冻干或重结晶时，它可能吸收湿气，可能发生吸水量增加，并且可能产生水合物。所述水合物也包括在本发明中。

另外，本发明的化合物(I)吸收特定类型的溶剂并形成溶剂化物的例子，所述溶剂化物也包括在本发明中。

本发明的化合物(I)是公开于日本专利申请(kokai)No.Hei10-204086和日本专利申请(Kokai)No.Hei 11-071277中的化合物，具有对于宽范围的细菌包括革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌强的抗微生物活性。

pH越低(酸性越强)，本发明的化合物(I)在水中的溶解度越高。另一方面，当水溶液接近中性时，溶解度变低。测量化合物(I)的溶解度的方法描述于下面。化合物(I)的溶解度足以满足在pH为7或更低的条件下配制的要求，并且随着pH的降低溶解度提高。

测量化合物(I)的溶解度的方法：