[发明专利]用于制备SNAC（N-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠）的方法

说明书

本发明提供用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸及其钠盐的新方法。 

在美国专利5,650,386号和国际公布WO 00/46182和WO 00/59863中列出了N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸(SNAC)的通用制备。 

如此处所用的术语“SNAC”是指N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸及其药用盐，包括其一钠盐和二钠盐。术语“SNAC游离酸”是指N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸。除非另外指出，术语“SNAC”是指所有形式的SNAC，包括所有无定形和多晶形形式的SNAC，如三水合SNAC以及在美国专利序列号60/619,418和60/569,476中描述的那些，这两篇专利都通过引用而结合在此至需要的程度。 

有关双膦酸盐的术语“治疗有效量”是指所述的化合物或其药用盐单独或与载体如SNAC组合对于治疗、预防、减轻或改善疾病的症状有效的量。 

术语“约”或“大约”是指如由本领域的普通技术人员所确定的，在特定值的可接受误差范围内，这部分地取决于如何测量或确定该值，即，测量体系的限制。例如，“约”可以指根据本领域中的实际，在1个标准偏差内，或大于1个标准偏差。备选地，有关制剂的“约”可以指最高10％的范围，优选最高5％的范围。 

在应用到SNAC或其盐时，术语″对于有利于双膦酸盐在胃肠道中的吸收使得双膦酸盐是治疗有效的有效量”是指与如果单独给药以达到治疗效果需要的双膦酸盐的量相比，为了减少双膦酸盐的量而提高双膦酸盐在胃肠道中的吸收的载体的量。 

术语″在单独口服给药双膦酸盐时，双膦酸盐以不是治疗有效的量存在″是指双膦酸盐或其药用盐对于治疗、预防、减轻或改善疾病的症状无效的量。例如，用于治疗骨质疏松症的伊班膦酸盐的治疗有效量是如由游离酸的重量测量的，每天2.5mg或每月150mg。认为：对于它们相应的 剂量期间，低于上述的伊班膦酸盐的量不是治疗有效的。″在单独口服给药双膦酸盐时″是指双膦酸盐不与有利于双膦酸盐在胃肠道中的吸收的药剂口服给药时。此术语不排除在包括但不限于一水合乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、水、硬脂酰基富马酸钠等的这类制剂中通常包括的常规添加剂。优选的口服剂型是片剂，最优选含有聚乙烯吡咯烷酮的片剂。 

术语“药用的”，如药用载体、赋形剂等，是指对于给药特定化合物的受试者是药理上可接受的并且是基本上无毒的。 

术语“药用盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括那些衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐以及那些衍生自有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐的实例包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐如氢氢氧化四甲铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药物师众所周知的获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性和溶解性的技术。例如，参见H.Ansel等《药物剂型和药物转运系统》(Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems)(第6版1995)196和1456-1457页。 

术语“色体”是指赋予物质颜色的杂质。色体可以以低至十亿分之几份的量存在，并且仍然影响物质的颜色。 

术语“前药”是指在显示它们的药理学效应之前进行生物转变的化合物。已经将为了克服药物问题对药物进行的化学修饰称为“药物潜伏化”。药物潜伏化是为了形成新化合物，对生物活性化合物进行的化学修饰，所述的新化合物通过在体内的酶攻击而释放母体化合物。母体化合物的化学改变使得：物理化学性质的变化将影响吸收、分布和酶代谢。还已经将药物潜伏化的定义延伸至包括母体化合物的非酶再生。由于水解、离解和不需要酶介导的其它反应，发生再生。术语前药、潜伏化前药和生物可逆衍生物可互换地使用。作为参考，潜伏化暗指在体内再生生物活性母体分子时包括的时滞要素或时间成分。术语前药是通用的，原因在于它包括潜伏化药物衍生物以及在给药后转化为与受体结合的实际物质的那些物质。术 语前药是药剂的专用术语，其在显示它们的药理学作用之前进行生物转变。