[发明专利]用于调节细胞粘附分子表达的组合物

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求美国专利申请No.60/818313的 优先权权益，所述专利申请通过引用的方式纳入本文。

联邦政府资助的研究或开发的相关声明

不适用

附件

不适用

技术领域

本发明总体而言涉及免疫学和医学，更具体而言，涉及用于调节先 天性免疫应答和获得性免疫应答所涉及的内皮细胞活化和细胞粘附分 子的药物组合物和方法，所述药物组合物和方法可用于治疗感染和非感 染性病症、障碍和疾病。

背景技术

许多感染状态、非感染性障碍和病理的潜在特征为具有局部或全身 炎症。炎症是一种针对感染、组织损害和损伤的先天性免疫应答和必要 的防御反应。炎症的首要目标是预防感染原浸润或者将感染限于局部并 加以根除，以及修复周围组织。炎性应答由渗出过程和细胞过程组成。 所述渗出过程包括含有蛋白质(例如纤维蛋白和免疫球蛋白)的液体的运 动，感染或损伤的上游血管的扩张和下游血管的收缩，以及受感染组织 的毛细血管通透性增强(导致血浆向该组织中的净流失(水肿))。所述细 胞过程包括个体白细胞、内皮细胞和其他细胞类型的一系列粘附和活化 事件。白细胞和内皮细胞活化导致白细胞从脉管系统渗出进入所述受到 感染或损害的组织中，在所述组织中它们充当吞噬细胞用以移除细菌和 细胞碎片以及诱发进一步的炎性或免疫应答。如果所述损伤原持续存在 或者如果存在妨碍生物体内免疫稳态的炎性或免疫应答调节缺陷，则可 能会出现慢性或全身性炎症。慢性或全身性炎症会导致白细胞继续渗出 进入组织，以及巨噬细胞释放会损害该生物体组织的毒素(包括活性氧 簇)。

当炎症对血管内皮和主要器官系统产生有害作用时，会出现全身炎 症反应综合征(“SIRS”)。当全身性炎症是由细菌、病毒、真菌或寄生虫 引起时，其被称为“脓毒症(sepsis)”。如果脓毒症或SIRS导致了在给予 充分液体复苏后仍无法纠正的持续性低血压，则会发生感染性休克。出 血可能也会导致类似感染性休克的症状，例如组织缺血、器官功能障碍 和血管衰竭。脓毒症是创伤(包括严重的出血和烧伤)后发病和死亡的一 个主要原因。每年，在美国有超过750000人罹患严重脓毒症，并且有 超过215000人死于该病症。

如果患者非常年幼(早产新生儿)或非常年长，或者具有一种或多种 下述状况，则所述患者可能有患有脓毒症或SIRS的风险，所述状况为： 创伤或损伤或烧伤；病危；重症社区获得性肺炎；腹内手术；脑[脊]膜 炎；慢性疾病(包括糖尿病、心力衰竭、慢性肾衰竭和慢性阻塞性肺病)； 免疫低下状态(HIV/AIDS、使用细胞毒性和免疫抑制试剂(例如化学疗 法、放射疗法和类固醇))；蜂窝织炎；尿路感染；或者酒精成瘾或药物 成瘾(alcohol or drug addition)。

SIRS和脓毒症均为针对感染和损伤的过度应答。这些过度应答通 过炎症、血凝和受损纤溶的一种不受控级联反应破坏了稳态，导致全身 性血管舒张，所述全身性血管舒张又会导致器官和组织灌注降低以及弥 散性血管内凝血(“DIC”)。严重出血、脓毒症和SIRS可能会导致全身组 织缺氧和组织损害，从而导致休克(给予充分液体复苏后仍无法纠正的 低血压)和多器官功能障碍综合征(“MODS”)，通常会导致死亡。抗感染 剂、复苏和支持性医护也不一定能预防微血管功能障碍或进行性器官功 能障碍，所述病症在充分给予氧气后仍可能会持续下去。

SIRS和脓毒症是常见的微脉管系统疾病。微血管功能障碍的特征 在于灌注和氧利用率下降(导致微血管血栓形成)，以及功能性毛细血管 密度降低。微血管功能障碍的特征还在于内皮功能障碍，包括血管紧张 度下降、毛细血管通透性增加、内皮细胞凋亡和粘附分子表达增加(导 致白细胞-内皮相互作用增强)。白细胞和内皮细胞的活化，以及这些细 胞之间的相互作用均为炎症的先决条件。

内皮细胞参与白细胞外渗、细胞因子和趋化因子产生、抗原呈递、 蛋白酶和细胞外基质合成、血管舒张、血管渗透性和血管生成的调节。 由于处于炎症级联反应的起点，内皮细胞在许多病症、障碍和疾病(包 括炎症与先天性和获得性免疫应答)的病理生理学中起到了关键性作 用。因此，内皮细胞在具有炎性和/或免疫应答的障碍和疾病中是重要的 治疗干预靶标。