[发明专利]使用抗-VEGF抗体的肿瘤疗法

说明书

本发明涉及在使用抗-HER2抗体治疗的过程中或之后使用抗-VEGF 抗体对患有复发的HER2阳性癌症的患者进行治疗。

发明背景

血管发生参与各种病症的发病机理，所述疾病包括实体瘤、眼内新血 管综合征如增殖性视网膜病或年龄相关的黄斑变性(AMD)，类风湿性关节 炎，和银屑病(Folkman，等，J.Biol.Chem.(生物的化学杂志)267(1992) 10931-10934；Klagsbrun，等，Annu.Rev.Physiol.(物理学年度综述)53(1991) 217-239；和Garner，A，Vascular diseases(血管疾病)，在：Pathobiology of ocular disease，A dynamic approach(眼科疾病，即动力学途径的病理学)， Garner，A.，和Klintworth，G.K，(eds.)第二版Marcel Dekker，纽约，(1994)， 第1625-1710页)。在实体瘤的情形中，与正常细胞相比较，新血管生成允 许所述肿瘤细胞获得生长优势和增殖自主性。因此，在乳腺癌以及在一些 其它肿瘤中，已经观察到在肿瘤切片中的微脉管密度与患者存活之间的相 关性(Weidner，等，N.Engl.J.Med.(新英格兰医学杂志)324(1991)1-8； Horak，等，Lancet 340(1992)1120-1124；和Macchiarini，等，Lancet 340(1992) 145-146)。

血管内皮生长因子(VEGF)参与与肿瘤和眼内病症相关的正常和异常 的血管发生与新血管生成的调控(Ferrara，等，Endocr.Rev.(内分泌综述)18 (1997)4-25；Berkman，等，J.Clin.Invest.(临床研究杂志)91(1993)153-159； Brown，等，Human Pathol.(人类病理学)26(1995)86-91；Brown，等，Cancer Res.(癌症研究)53(1993)4727-4735；Mattern，等，Brit.J.Cancer(英国癌 症学杂志)73(1996)931-934；和Dvorak，等，Am.J.Pathol.(美国病理学杂 志)146(1995)1029-1039)。抗VEGF中和抗体抑制各种人肿瘤细胞系在 小鼠中的生长(Kim，等，Nature(自然)362(1993)841-844；Warren，等，J.Clin. Invest.(临床研究杂志)95(1995)1789-1797；Borgstrom，等，Cancer Res.(癌 症研究)56(1996)4032-4039；和Melnyk，等，Cancer Res.(癌症研究)56 (1996)921-924)。WO 94/10202，WO 98/45332，WO 2005/00900和 WO00/35956提及针对VEGF的抗体。人源化的单克隆抗体贝伐单抗(以商 标出售)是一种用于肿瘤治疗的抗VEGF抗体，并且是批准用于 癌症治疗的唯一一种抗-血管发生剂(WO 98/45331)。

HER2是人表皮生长因子受体家族的一员，并且在其细胞质结构域具 有蛋白激酶活性。HER2在肿瘤细胞中过量表达，并且与极低的预后和存 活有关。因此，HER2是乳腺癌治疗的有价值的靶标。针对HER2的抗体 从下列各项中已知：Takai，N.，等，Cancer(癌症)104(2005)2701-2708；Yeon， C.H.，等，Invest.New Drugs(新药物研究)23(2005)391-409；Wong，W.M.， 等，Cancer Pract.(癌症实践)7(1999)48-50；Albanell，J.，等，Drugs Today (今日药物)(Barc).35(1999)931-46。

曲妥单抗(以商标出售)是一种用于治疗HER2过表达的 /HER2基因扩增的转移性乳腺癌的重组人源化抗HER2单克隆抗体。预临 床研究表明该抗体具有体内和体外抗肿瘤活性。此外，在小鼠模型中，在 各种抗肿瘤药剂的组合中观察到曲妥单抗抗肿瘤活性的附加的或协同增 强。在临床研究中，在HER2过表达转移性乳腺癌患者中观察到存活的延 长。