[发明专利]包含活性成分的纳米脲的分散体

说明书

本发明涉及包含活性化合物的纳米脲的分散体，以及它们的制备方法 和应用。

用活性化合物涂饰塑料通常不会成功，这是因为活性化合物与塑料不 相容，因而无法均匀地结合在一起。活性化合物浓度的局部差异是一重大 缺陷，因为这样会产生一些不含活性化合物因而惰性的区域。而且，在结 合不均匀的情况中，塑料的机械性能也会受到非常不利的影响。

如果通过将活性化合物溶解，与(任选也同样溶解的)塑料混合来对塑 料进行改性，则该方法具有以下缺点；一方面，无法找到对活性化合物和 塑料都适合的溶剂；另一方面，有机溶剂的使用原则上就是不利的，尤其 因为溶剂残留物可能保留在产品中，这对于例如医疗技术制品而言是无法 接受的。

但是，用活性化合物涂饰塑料又是重要的，特别是在医疗技术领域中。 例如，医疗技术制品如导管的细菌集群是非常严重的问题，因为这通常是 被治疗的患者之后发生严重感染的初始步骤。因此，已经提出了对导管进 行抗菌涂饰的许多方法，既可以对导管材料(例如，硅酮，聚氨酯，胶乳或 PVC)本身进行涂饰，也可以用抗菌活性材料进行涂布。作为抗菌活性涂层， 已经提出了例如沉积掺杂了银的纯金属层(US 5,320,908，US 5,395,651和 US 5,965,204)；但是，这些(脆性)涂层对导管材料的粘附性差。还提出了 特定无机玻璃涂料，该涂料由于玻璃水解而释放出Ag、Cu或Zn离子(US 6,143,318)。此外还提出了Ag盐与磺酰胺(US 4,581,028)或三氯生(WO 2000/57933)的混合物，以及使用金属胶体。但是，除了已经描述的缺点外， 所有上述涂料还具有以下缺点：从时间上看，活性化合物(例如所述的Ag 离子)的释放并不稳定，即Ag离子在开始时释放得非常迅速，然后大幅度 下降，丧失抗微生物活性。通过适当增加初始活性化合物浓度来进行补偿 是不可行的，因为这样会产生不利的副作用。因此，例如，对于导管而言， 需要频繁的更换以减少微生物污染。

DE-A 697 34 168描述了具有空洞的植入物，该空洞中含有活性化合 物，缓慢地释放这些活性化合物。这种形式的封装是非常复杂的，必须通 过外科介入的方式置入所述植入物。用这种类型的宏观“缓释”系统将该 解决方法应用于涂料或塑料是不可行的。

在DE-A 10 2004 030504中，描述了pH敏感性聚合物在选择性活性化 合物释放的宏观口服药物形式的涂层中的应用。该应用被限制在某些领域， 其中活性化合物的释放是通过选择性地改变环境中的pH而引起的。

在DE-A 698 19 145中，使用可生物降解聚合物以包封活性化合物。问 题是这类化合物在水性体系中由于容易水解或微生物降解而缺乏稳定性。

DE 4122591描述了非水溶性聚合物微粒，该聚合物微粒分散在水中， 使用胶凝剂凝固。然后干燥，得到聚合物小球。缺点是制备过程非常复杂， 微粒与盖仑制剂(galenics)的许多添加剂如表面活性剂或带离子电荷的聚 合物不相容。

DE 19930795描述了通过使活性化合物扩散到直径为50-2000微米的 聚合物珠粒中而包封所述活性化合物。使用聚乳酸酯也会导致体系在水分 存在下储存时不稳定，并且对微生物不稳定。

在EP 0429187中，描述了交联的聚乙烯基吡咯烷酮的缓释制剂，该制 剂含有某种类型的类固醇，可以延迟释放。所描述的方法被限制于使用某 一类类固醇。

所描述的所有体系都仅仅适用于特定的应用体系和某些类别的活性化 物。没有描述能够覆盖广谱活性化合物的方法。此外，各体系的生产通常 是复杂的，在一些情况下无法完全分离使用的溶剂。没有关于结合到塑料 或涂层中的描述。

含有粒度为10-400纳米的脲颗粒的水性纳米脲分散体的制备原则上 是已知的，其描述见例如WO 2005/063873。在该方法中，在催化剂存在下 将亲水化的多异氰酸酯加入水中，从而通过脲键在基本分散的颗粒中发生 交联。在该文献中没有描述这类分散体与活性化合物的相容程度，以及/或 者是否可用于改性塑料，表现出对含有的活性化合物的控释行为。

因此，本发明的目的是使与活性化合物相容的塑料基质可利用，可以 由此制得涂层和材料和模塑材料，所述材料表现出“控释行为”即受控制 的释放特性，任选地在一段时间内延迟释放。