[发明专利]BNP-型肽在用红细胞生成刺激剂进行的治疗的分层中的用途

说明书

本发明涉及诊断经历作为用红细胞生成刺激剂的药疗法的结果的 心血管并发症的风险。本发明还涉及根据经历心血管并发症的风险而 最优化红细胞生成刺激剂的剂量。

现代医药的目标是提供个人化或个性化的治疗方案。这些治疗方 案考虑患者的个别的需求或风险，例如通过选择根据个别患者的需求 调整的特定药疗法或药疗法的特定剂量。

给予红细胞生成刺激剂(ESA)以治疗不同的病症，特别是治疗贫 血症。贫血症是常见病症，其中红细胞(载氧红细胞)的数量减少。 特别地，贫血症是癌症和肾疾病中(例如在糖尿病患者中)经常发生 的共发病。贫血症患者经常地经历心血管并发症。可能发生这些并发 症，因为贫血症患者中的血可仅仅携带降低数量的氧，其反过来导致 心脏更快地抽吸血以满足身体对氧的需求。这可导致左心室生长和左 心室肥大。因此，贫血症患者经常经历心血管并发症。

已经认识到，用红细胞生成素(EPO)的治疗可用于治疗具有慢性 心力衰竭的患者中的贫血症，并且导致心脏功能和症状的显著改善(van der Meer，P.，Voors，A.A.，Lipsic，E.，等(2004)心血管疾病中的 红细胞生成素.European Heart Journal，vol.25，pp.285-291)。EPO治 疗的益处很可能是由于红细胞数量的增加，其增加了血中血红蛋白的 浓度，并因此允许血携带更多的氧。结果，心脏上的劳损被降低，其 可导致左心室肥大的消退并且甚至可预防它的发育。

已知红细胞数量增加到异常水平，例如在运动员滥用EPO的情况 中，可导致心血管并发症(Dhar，R.，Stout，C.W.，Link，M.S.，Homoud， M.K.，等(2005).兴奋剂在运动员中的心血管毒性.Mayo Clinic Proc， vol.80，pp.1307-1315，erratum in Mayo Clinic Proc，January 2006，vol. 81，p.133)。与所述EPO滥用对比，以将贫血症矫正到正常或几乎正 常水平的血红蛋白所需的剂量给予ESA已知是安全的。所述剂量或血 红蛋白的目标水平目前被认为是有益的。

然而，甚至虽然用EPO的药疗法已经成为贫血症的有效的常规治 疗，许多贫血患者仍然死于心血管并发症。在另一方面，许多具有心 血管疾病的患者是贫血的。

BNP-型肽(例如，脑钠尿肽(BNP)和/或它的N-末端pro肽片段 (NT-proBNP))和它们作为诊断某种心血管并发症的分子或生物化学 标记的用途同样是已知的。在WO 02/089657中，已经建议测量脑促尿 钠排泄肽(BNP)以诊断心肌梗塞。在WO 02/083913中，已经建议使 用BNP预测在具有充血性心力衰竭，心肌梗塞，ST-抬高心肌梗塞，或 非ST-抬高急性冠状动脉综合征的患者中目前的发病率或死亡率。然 而，所述用途没有解决在经历贫血症的患者中的心血管并发症的问题。

因此，仍然需要解决在经历贫血症的患者中的心血管并发症的问 题，并且改善贫血症的治疗。

通过诊断患者经历作为药疗法结果的心血管并发症的风险的方法 获得本发明的目的，所述药疗法特别是用红细胞生成刺激剂(ESA)的 未来药疗法，包括以下步骤：

(a)测量来自患者的样品中BNP-型肽或其变体的水平，

(b)通过比较BNP-型肽或其变体的测量水平与至少一种参考水 平而诊断所述风险。

本方法还包括获得患者的体液或组织样品的步骤。优选地，在患 者的体液或组织样品中确定水平。本发明提供了方法和工具，特别是 标记，其允许诊断经历作为用ESA的药疗法的结果的心血管并发症的 风险。更特别地，在本发明的上下文中已经发现BNP-型肽的测量水平 能够指示经历作为用ESA的药疗法的结果的心血管并发症的风险的程 度。因此，本发明提供了在它们接受ESA药疗法之前鉴定患者的方法 和工具。特别地，本发明允许鉴定患者，所述患者如果接受足以提高 血红蛋白水平到正常或接近正常值的ESA剂量时具有增加的心血管风 险。本发明可特别有利地用于没有已知的心血管并发症历史的患者。 本方法和工具是简单，快速，便宜的并且适于为普通从业者和/或非- 心脏病专家使用。本发明还提供了任何根据本发明的标记，工具和方 法的相应用途。