[发明专利]含有苯肾上腺素的药用混悬剂及制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及液体药物组合物。更具体地，本发明涉及包含苯肾上腺素 和至少一种基本不溶于水的活性剂如对乙酰氨基酚的药物组合物。

发明背景

口服给予药剂或药物可以许多形式给予患者，这些形式包括固体剂型 如胶囊、囊片、明胶胶囊或片剂，以及液体剂型如乳剂、混悬剂或溶液剂， 例如糖浆剂和酏剂。以固体形式给予的药物通常需要整个吞服，因此药物 配制中不考虑通常具有令人讨厌的味道的活性剂，除非提供在药物位于口 中的短时间内能够阻止味道表现的方式。这些方式可包括在片剂或囊片上 提供适当的能够快速溶解的薄膜包衣，或者使用明胶胶囊的形式，(胶囊的 明胶外壳将活性剂保持在内直到胶囊吞咽)，或者只需将片剂牢固压制，以 使其在用于口中的短时间过程中不会开始崩解。

儿童、老人以及许多其他非人群，包括残疾和残废患者，对于吞咽固 体剂型的药物(例如片剂，甚至是胶囊)存在困难。因此，当需要给予的剂型 不能制成非常小的片剂或胶囊时，需要提供可咀嚼固体剂型或液体剂型的 药物。对于许多患者，包括儿童和老年患者，与可咀嚼剂型相比更优选液 体口服剂型，因为液体剂型容易吞咽而无需咀嚼。

与液体剂型相关的普遍问题是活性剂常常具有令人讨厌的味道，在液 体剂型吞咽之前位于口腔过程期间呈现这种味道。虽然混悬剂通常为其他 液体剂型提供优良的味道掩蔽性，但本领域技术人员应理解在制备稳定且 感官上可接受的混悬剂过程中存在相当的技术困难。

混悬剂是两相体系，具有分散在液体介质中的基本上不溶于水的固体 活性剂颗粒。混悬剂不包括乳剂，乳剂用于描述液体悬浮在液体载体中或 含有基本上完全溶解的药物活性剂的糖浆制剂。

过去已解决了以下挑战：使基本不溶于水的活性剂保持悬浮，确保基 本不溶于水的活性剂的稳定性，以及长时间维持剂型均一性。例如参见美 国专利5,409,907和5,374,659。

在药物混悬剂中，通常至少一种活性剂基本上以未溶解固体颗粒的形 式存在，即基本不溶于水的活性剂。然而，在所有这些体系中，所述活性 剂的一部分也可以是溶解状态。在配制所述体系的过程中，宜尽可能减少 以溶解状态存在的药物的量。尽可能减少溶液中的活性剂含量对于产品的 味道以及化学和物理稳定性都是有益的。

对乙酰氨基酚(N-乙酰基对氨基苯酚或″APAP″)的稳定性受到制造可接 受的液体产品所需的制剂辅料的影响。因此，制造可接受的APAP液体产 品的问题很多。

在制备APAP混悬剂产品的过程中，配制者必需确保感官性质是使用 者可接受的，并且产品是使用者可接受的。在这方面，将必需的调味剂、 甜味剂和稠度调节剂加入产品中。此外，配制者还必须注意产品应具有的 必需药学属性。这些属性包括：可接受的混悬性、稳定性和微生物性质。 所有这些要求使得制造可接受的APAP混悬剂产品的问题复杂化。

本发明与含有溶解的苯肾上腺素产品的稳定的水性APAP混悬剂的发 现有关，可实现对于老人、尤其是儿童应用可口的剂型。

发明内容

如本文所示和全面描述，本发明提供了一种药物混悬剂组合物，其包 含、由和/或基本由以下组分构成：(a)治疗有效量的第一活性剂，大致包括 平均粒度约为10-100微米的第一种基本上不溶于水的活性剂，(b)治疗有效 量的苯肾上腺素及其药学上可接受的盐和酯、(c)有效量的非还原甜味剂， 包括山梨糖醇，(d)有效量的水；和(e)有效量的混悬体系；其中，所述药物 混悬剂的pH约为4-6且基本上不含还原糖。

本发明的另一个实施方式包括一种解充血混悬剂，其包含、由和/或基 本由以下组分构成：(a)治疗有效量的APAP，(b)治疗有效量的苯肾上腺素，(c) 有效量的非还原甜味剂；(d)有效量的水；和(e)有效量的混悬体系；其中， 所述药物混悬剂的pH约为4-6且基本上不含还原糖。