[发明专利]用于制备具有CGRP拮抗性质的N-哌啶基-苯并二氮杂的方法

说明书

本发明涉及一种制备通式I的化合物、其可药用盐和溶剂合物的方法，

其中R¹和R²如权利要求1中定义，所述的化合物从通式II的化合物起始制备得到，

其中R¹如权利要求1中定义。

发明背景

技术领域

本发明涉及一种制备通式I化合物的方法，该方法基于通式III和IV化合物起始的分步合成。此外，本发明涉及通式III化合物和通式IV化合物本身，因为这些化合物特别适于制备具有CGRP拮抗特性的通式I化合物。

现有技术

国际专利申请案PCT/EP03/11762和PCT/EP2005/003094已经描述了具有CGRP拮抗特性的化合物以及一些用于制备少量化合物的实验室合成方法。

此外，欧洲专利申请案No.04017424.5描述了一种用于制备3-(4-哌啶基)-2，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2(1H)-酮的方法。

发明内容

通式III和IV化合物为用于合成具有CGRP拮抗特性的通式I化合物的有价值的起始物质。

经分离的中间产物以结晶固体的形式产生，这对于纯化及分离可能产生的对映异构体的混合物具有主要优势。

通式II化合物为用于合成具有CGRP拮抗特性的通式I化合物的有价值的中间产物。

在第一方面，本发明涉及一种制备通式II化合物的方法

其中

R¹表示基团

其中

R^1.1表示H、C_1-3烷基、C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基，优选地为苄基；

该方法包括以下步骤：

(a)使通式III化合物或其水合物

其中R¹如上文所定义且X表示氢原子或选自锂、钠和钾的金属原子，优选地为钠，与通式IV化合物偶合

其中R³表示通过氮原子连接的咪唑基或三唑基，优选地为咪唑基；

(b)从溶剂中分离步骤(a)中获得的通式II化合物，优选地通过结晶；及

(c)任选地从合适的溶剂中重结晶步骤(b)中获得的固体。

在步骤(a)的偶合中，优选地使1.0当量通式III化合物与1.1至1.5当量(优选1.1当量)通式IV化合物在强碱存在下于极性溶剂中反应。所使用的极性溶剂可为叔丁醇或四氢呋喃或这些溶剂的混合物，而优选比率1.1的混合物。溶剂优选地以所使用化合物的1至3mL/mmol的量，优选地为所使用化合物的1至2mL/mmol的量添加。

以所使用的通式III化合物的量计，优选地添加1.1至1.5当量，优选地为1.2当量的量的碱。可能会使用叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂或叔戊醇钠，根据本发明优选地使用叔丁醇钾。

步骤(b)中的结晶和步骤(c)中的重结晶，优选地在彼此独立的极性溶剂中进行。所使用的极性溶剂可为例如水、乙醇、异丙醇或乙酸正丁酯以及这些溶剂的混合物。根据本发明，步骤(b)中的结晶优选地在比率为18∶1的乙酸正丁酯与水的混合物中进行，且步骤(c)中的重结晶优选地在比率为20∶1的异丙醇与水的混合物中进行。

在第二方面中，本发明涉及一种用于制备通式I化合物、其盐和溶剂合物的方法，

其中

R¹表示基团

其中

R^1.1表示H、C_1-3烷基、C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基，优选地为H或苄基；且

R²表示仲胺-NR^2.1R^2.2，其中

R^2.1和R^2.2可彼此独立地选自C_1-3烷基和苄基，或

基团-NR^2.1R^2.2一起形成环胺，其选自吗啉-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-苄基哌嗪-4-基、1-(C_1-3烷基羰基)-哌嗪-4-基、1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、1-(苄氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基，

该方法包括以下步骤：

(a)使通式III化合物或其水合物