[发明专利]2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟癸基)-1,4-苯醌的粘膜给药

说明书

技术领域

本发明涉及用于2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟癸基)-1，4-苯醌(艾地苯醌(idebenone))粘膜给药的药物。

背景技术

艾地苯醌是辅酶Q10(CoQ10)的合成类似物、重要的细胞膜抗氧化剂和产生线粒体电子传递链(ETC)的三磷酸腺苷(ATP)的必要成分。迄今，艾地苯醌已经用于各种医学应用。与辅酶Q10类似，艾地苯醌在活的有机体中经历还原/氧化循环，还原的艾地苯醌是抗氧化剂和自由基清除剂(A.Mordente，G.E.Martorana，G.Minotti，B.Giardina，Chem.Res.Toxicol.11(1998)，54-63)。已知艾地苯醌因为其抑制脂质过氧化反应的能力而保护细胞膜和线粒体免遭氧化损伤(M.Suno，M.Shibota，A.Nagaoka，Arch.Gerontol.Geriatr.8(1989)，307-311)。艾地苯醌也与ETC起反应，保留缺血状态下的ATP形成。已显示该化合物刺激神经生长因子，该特性对于治疗阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病是重要的(K.Yamada，A.Nitta，T.Hasegawa，K.Fuji，M.Hiramatsu，T.Kameyama，Y.Furukawa，K.Hayashi，T.Nabeshima，Behav.Brain Res.83(1997)，117-122)。也已提出将该化合物用于治疗弗里德赖希(Friedreich′s)共济失调以及其他线粒体和神经肌肉疾病(A.O.Hausse，Y.Aggoun，D.Bonnet，D.Sidi，A.Munnich，A.Rotig，P.Rustin，Heart87(2002)，346-349)。

在作为用于给药艾地苯醌的通常途径的常规口服给药后，作为亲脂性化合物，艾地苯醌在肠胃道中被良好吸收。如片剂 或胶囊等的剂型已用于临床试验并作为市售产品。在我们对于艾地苯醌的药理学特征的研究过程中，我们发现：该化合物在肠道中被吸收后，在其第一次通过肝脏期间非常快速地进行代谢(“首过效应”)。实验表明：超过98％的艾地苯醌在其第一次通过肝脏期间进行代谢。艾地苯醌的肝脏代谢导致侧链氧化、醌环还原、硫酸盐和葡糖苷酸结合以及随后的肾排泄。高的首过效应导致游离艾地苯醌的药理学活性血浆水平的快速降低。因为该强的首过代谢，艾地苯醌的口服给药要求高的化合物剂量，以达到体内的药理学有效的血浆水平。所述高剂量会导致有害的副作用如腹泻。

此外，艾地苯醌口服制剂待吞咽的要求造成具有吞咽问题的患者实际给药的困难，所述具有吞咽问题的患者例如具有一系列疾病如杜兴型(Duchenne)肌营养不良症或弗里德赖希共济失调的患者、老年或幼年患者。

JP-11116470公开艾地苯醌的皮肤给药剂型以治疗痴呆，尤其是阿尔茨海默氏型的老年性痴呆。该皮肤给药制剂优选以糊剂、贴(patch)或带(tape)的形式给药。然而，皮肤给药途径具有关于系统应用的给药剂量、患者依从性和剂量精确性方面的强局限性。

已完成本发明来克服上述本领域技术的缺点。因此，本发明的目的是提供将艾地苯醌向需要其的主体给药的方式，其避免常规口服给药之后观察到的强的首过代谢，并因此避免由高剂量的所述活性剂引起的不希望的副作用。进一步目的是便于对具有吞咽问题的人给药艾地苯醌。

发明内容

所述目的已通过艾地苯醌在制备用于粘膜给药的药物中的 用途来达到。

附图说明

图1显示在同样的比格犬(n＝3)中口腔粘膜给药(4mg/kg舌下腺(s.1.))与口服给药(40mg/kg经口(p.o.))艾地苯醌之后的艾地苯醌的血浆水平。

图2显示在犬中口腔粘膜给药(4mg/kg s.1.)与口服给药(40mg/kg p.o.)艾地苯醌之后的全部结合的(即非活性的)代谢物的血浆水平。

具体实施方式

本发明涉及艾地苯醌(国际非专有名称(INN)：艾地苯醌；化学名称：2-(10-羟癸基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-2，5-环己二烯-1，4-二酮；美国化学文摘登记社(CAS)登录号：58186-27-9)用于制备用于向人类或动物粘膜给药的药物制剂的用途，其在保持或恢复健康方面会非常有用。在此进一步描述包括作为活性成分的艾地苯醌以及常规用于粘膜制剂的添加剂和赋形剂的粘膜制剂。此外，还要描述用于制备谈及的粘膜制剂的方法。

艾地苯醌具有下式：

2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟癸基)-1，4-苯醌，艾地苯醌