[发明专利]与人IL-17结合的抗体分子

说明书

本发明涉及对IL-17的抗原决定簇具有特异性的抗体分子。本发明还涉及该抗体分子的治疗应用和生产所述抗体分子的方法。 

白介素17(IL-17)，亦称CTLA-8或IL-17A，是促炎细胞因子，其刺激各种非免疫细胞分泌各种各样的其他细胞因子。IL-17能够诱导粘附细胞，像成纤维细胞、角质细胞、上皮和内皮细胞分泌IL-6、IL-8、PGE2、MCP-1和G-CSF，还能够诱导ICAM-1表面表达、T细胞增殖，和当在被照射成纤维细胞存在下共同培养时，诱导CD34+人祖细胞的生长和分化为嗜中性白细胞(Fossiez等人，1998，Int.Rev.Immunol 16，541-551)。IL-17主要由活化记忆T细胞产生并通过与遍在分布的细胞表面受体(IL-17R)结合而发挥作用(Yao等人，1997，Cytokine，9，794-800)。它也可以通过与IL-17RA和IL-17RC的复合物结合而发挥作用(Toy等人，2006，J.Immunol.177(11)；36-39)。已经鉴定了很多IL-17的同系物，它们在调节炎症反应中具有相似和不同的作用。对于IL-17细胞因子/受体家族的综述，参见Dumont，2003，Expert Opin.Ther.Patents，13，287-303。 

IL-17可能促进很多由异常免疫反应介导的疾病，例如类风湿性关节炎和呼吸道炎症，以及器官移植排斥和抗肿瘤免疫。IL-17活性抑制剂是本领域熟知的，例如小鼠IL-17R：人Fc融合蛋白、小鼠可溶性IL-17R和抗IL-17单克隆抗体已经被用来证明IL-17在各种类风湿性关节炎模型中的作用(Lubberts等人，J.Immunol.2001，167，1004-1013；Chabaud等人，Arthritis Res.2001，3，168-177)。此外，中和多克隆抗体已经被用来减少腹膜粘连的形成(Chung等人.，2002，J.Exp.Med.，195，1471-1478)。WO04/106377中描述了从大鼠得到的抗人IL-17抗体。WO2006/054059中描述了亲和力为大约220pM的人源化抗IL-17抗体。WO2006/013107中描述了亲和力为 大约188pM的完全人抗IL-17单克隆抗体。 

本领域仍然需要适于治疗患者的改善的抗IL-17抗体。 

我们现在已经鉴定了适于用于治疗或预防IL-17介导的或与IL-17水平升高相关的病理障碍的高亲和力中和抗IL-17抗体。 

抗体可变区中的残基通常根据Kabat等设计的系统来编号。这个系统在Kabat等人，1987，in Sequences of Proteins ofImmunological Interest，US Department of Health and HumanServices，NIH，USA(以下称作“Kabat等人(上述)”)中陈述阐明。本说明书中使用这个编号系统，除非另外指出。 

Kabat残基命名并不总是正好符合氨基酸残基的线性编号。实际的线性氨基酸序列可能含有比严格的Kabat编号更少或增加的氨基酸，相当于基本可变区结构的结构组分，无论是构架区还是互补决定区(CDR)的缩短或插入。对于给定抗体来说，残基的正确Kabat编号可以通过抗体序列与“标准”Kabat编号序列中的残基同源性比对来确定。 

根据Kabat编号系统，重链可变区的CDR位于残基31-35(CDR-H1)、残基50-65(CDR-H2)和残基95-102(CDR-H3)。然而，根据Chothia(Chothia，C.and Lesk，A.M.J.Mol.Biol.，196，901-917(1987))，相当于CDR-H1的环从残基26延伸至残基32。因此，这里使用的‘CDR-H1’包括残基26至35，如Kabat编号系统和Chothia的拓扑环定义联合所述。 

根据Kabat编号系统，轻链可变区的CDR位于残基24-34(CDR-L1)、残基50-56(CDR-L2)和残基89-97(CDR-L3)。 

如这里使用的术语“中和抗体”描述了例如通过阻断IL-17与其一个或多个受体结合，能够中和IL-17的生物信号活性的抗体。