[发明专利]非甾体抗炎药的硫化氢衍生物

说明书

本申请是作为2006年3月31日提交的PCT/CA2006/000484的后 续部分提交的，后者要求2005年5月27日提交的PCT/CA2005/000819 的优先权。本申请还要求2006年7月18日提交的美国临时专利申请 60/807,639和2007年1月30日提交的60/887,188的优先权。

发明领域

本发明涉及具有改善的抗炎性质的非甾体抗炎药(NSAIDs)的衍生 物，其可以用于治疗炎症、疼痛和发烧。更具体地，NSAIDs是用硫化 氢(H₂S)释放部分衍生的，以产生具有较低副作用的新抗炎化合物。

发明背景

非甾体抗炎药(NSAIDs)广泛用于治疗各种与疼痛、发烧和炎症有 关的病症，包括骨关节炎、类风湿性关节炎痛风和强直性脊柱炎。它 们也广泛用于治疗与损害和外科方法(包括牙科方法)有关的急性疼 痛和头痛。人们广泛相信，NSAIDs的有益效果是由于它们通过抑制 环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)而抑制前列腺素合成的能 力。

然而，由于NSAIDs会引起胃肠道的临床显著伤害，所以NSAIDs式 分成限制长期使用的(Wallace，J.L.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy：the second hundred years.Gastroenterology 1997；112：1000-1016)。COX-2 的选择性抑制剂被视为常规NSAIDs的一个进步，因为它们显然会导致 较小的胃肠损害。但是，对这些药物的心血管毒性已经有越来越高的 关注，可能也涉及常规的NSAIDs(Grosser等人，Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibition： therapeutic challenges and opportunities.J Clin Invest.2006； 116：4-15)。

众所周知，NSAIDs刺激白血球附着并降低胃粘膜血流量，这些作 用被广泛认为是对NSAID-诱导的胃肠损害的病理的重要原因 (Wallace，1997)。非选择性和COX-2-选择性NSAIDs对白血球附着的 诱导也可以导致这些药物的心血管并发症。

近来已经观测到，硫化氢(H₂S)发挥抗炎和止痛活性。H₂S是一种 内源性物质，是由很多组织产生的，并影响很多的功能(Wang，Two’s company，three’s a crowd：can H₂S be the third endogenous gaseous transmitter？FASEB J 2002；16：1792-1798)。它已经显示出是一 种血管扩张剂，可以抑制白血球在血管内皮上的附着(Wang，2002； Fiorucci等人，Inhibition of hydrogen sulfide generation contributes to gastric injury caused by anti-inflammatory nonsteroidal drugs.Gastroenterology.2005；129：1210-1224)。 此外，Fiorucci等人(2005)已经证明了，在大鼠中用H₂S供体预治疗 可以减小NSAID-诱导的胃损害的严重程度。

令人惊奇地，本发明人在本申请中表明，当与H₂S释放部分共价 结合或与H₂S释放部分形成NSAID盐时，各种NSAIDs的抗炎活性得到 了显著的增强。此外，这些NSAID衍生物已经显示出降低的副作用。 特别地，本发明人已经表明，本发明的NSAID衍生物具有一种或多种 下列附加性质：(1)产生的胃肠损害比常规NSAIDs更小；(2)促进了已 存在的胃溃疡的愈合；(3)引发的全身血压升高比常规NSAIDs显著更 小。此外，本发明的NSAID衍生物减少了白血球对血管内皮的附着， 这可以减小胃肠和心血管副作用。

发明内容