[发明专利]咪唑并氮杂环庚烯酮化合物

说明书

发明背景

[0001]在遇到抗原时，幼稚的CD4+T辅助细胞前体(Thp)细胞分 化成两种不同的亚型，即1型T辅助细胞(Th1)和2型T辅助细胞 (Th2)。这些分化的Th细胞通过其不同的功能和独特的细胞因子特征 来确定。特别地，Th1细胞产生干扰素-γ、白介素(IL)-2和肿瘤坏死 因子(TNF)-β，其活化巨噬细胞并对细胞介导的免疫和吞噬细胞依赖 保护性应答起作用。相反，已知Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、 IL-10和IL-13，其对强抗体产生、嗜曙红细胞活化以及多种巨噬细胞 功能抑制而由此产生吞噬细胞非依赖保护性应答起作用。相应地，Th1 和Th2与不同的免疫病理学应答有关。

[0002]此外，各型Th细胞的生长是通过不同的细胞因子途径介 导的。特别是，已显示IL-4促进Th2分化并且同时阻断Th1生长。 相反，IL-12、IL-18和IFN-γ对于Th1细胞生长是关键的细胞因子群。 相应地，该细胞因子群自身形成正和负反馈系统，其驱动Th极化并 在Th1和Th2之间保持平衡。

[0003]Th1细胞与以下发病机制有关：各种器官特异性免疫病症、 克罗恩病、幽门螺旋杆菌诱导的消化性溃疡、急性肾同种异体移植排 斥反应和无法解释的习惯性流产。相反，变应原-特异性Th2应答对 遗传易感性个体的异位性病症起作用。此外，Th2应答抑制在控制 Omenn′s综合征、特发性肺纤维化和进行性全身性硬化症中仍然是未 知的抗原。

[0004]开发新的治疗方法仍有难以满足的医学需要，该治疗方法 它们在治疗各种与Th1/Th2细胞分化失调相关的状况中是有用的。相 应地，该Th1/Th2模型对于开发变应性和自身免疫性病症治疗方法提 供了理论。

发明概述

[0005]如本文所述，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受 的盐、C_1-6烷基酯或酰胺或C_2-6链烯基酯或酰胺：

其中：

Q为-C(R¹)(R²)-或-CH＝CH-(顺式或反式)；

R¹和R²独立选自H、C_1-3烷基、C_2-4链烯基，或一起为C_1-6烷叉 基或C_2-6链烯叉基；

R³、R⁴、R⁶和R⁷各自独立选自氢和甲基；

X为亚甲基、亚乙基或亚丙烯基；

R⁵为苯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡 唑基、喹喔啉基、萘基或吡咯基，并被0-5个独立选自以下的取代基 取代：C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、羟基、C_1-3烷硫基、环丙基、环丙基甲 基和卤素；

R⁸为H、甲基、乙基、丙烯基、(C_1-3烷氧基)C_1-3烷基、(C_1-3烷 硫基)C_1-3烷基、C_1-3羟烷基、苯基、苄基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、 吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基或噻吩基；

其中R⁸被0-3个独立选自以下的取代基取代：甲基、乙基、卤 素、C_1-3烷氧基、C_1-3烷硫基、(C_1-3烷氧基)C_1-3烷基、(C_1-3烷硫基)C_1-3烷基、C_1-3羟烷基、(C_1-3巯基烷基)苯基、苄基、呋喃基、咪唑基、吡 唑基、吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、噻吩基、吡喃基、二 氢吡喃基、四氢吡喃基和环丙基；和

R^a、R^b和R^c各自独立选自氢、羟基、甲氧基、苄氧基、氟、氯、 氨基、甲基氨基、二甲基氨基和苯氧基；