[发明专利]含酰胺化合物的水性液体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种含酰胺化合物的水性液体制剂。更具体地，本发明涉及一种包含具有Rho激酶抑制活性的酰胺化合物作为活性成分的眼用制剂，其促进所述活性成分的眼内渗透。 

背景技术

青光眼由眼球的异常高的内部压力引起，其中，所述异常高的压力使得眼渐渐变得模糊或伤害眼，这又使视力可能渐渐衰退至失明。通常，水状液在眼球中连续循环，并且保持恒定的眼内压力(10-20mmHg)。所述压力由血液和淋巴细胞的循环，眼球壁的弹性，控制神经的行为等保持。它们中的任何一项的异常导致眼内压力的升高，这可能发展青光眼。 

为了防止眼内压力升高或降低升高了的眼内压力的目的，对于青光眼的预防和治疗，已经使用了各种药物。已知的用于青光眼的治疗的滴眼剂包括交感激动剂，例如肾上腺素，地匹福林等。另外，β-肾上腺素阻滞剂，例如噻吗洛尔，吲哚洛尔等，被广泛地使用，原因在于它们通过抑制房水的产生而有利地降低眼内压力，并且不对瞳孔作用。α1-肾上腺素阻滞剂的房水流出促进效果的最近建议还暗示了盐酸布那唑嗪等作为青光眼的新的治疗药的潜在用途(非专利文献1)。 

同时，已经报道具有Rho激酶抑制活性的化合物对各种高血压模型动物显示了降血压的效果(非专利文献2)。Rho激酶已经被确认存在于角膜上皮细胞中(非专利文献3)。 

作为具有Rho激酶抑制活性的化合物，已经报道了将要随后提及的式(I)的化合物(专利文献1)。专利文献1中描述的化合物已知作为下列药剂有用：用于循环器官例如冠状动脉，大脑动脉，肾动脉，外周动脉等的病症的预防和治疗的药剂(例如，高血压的治疗药，心绞痛的治疗药，肾和外周循环病症的治疗药，脑血管收缩的抑制药等)，有效力的并持久的哮喘治疗药，以及进一步在眼科学领域中，对于视网膜病变有用。另外，专利文献2公开式(I)的化合物对青光眼的预防或治疗有用，专利文献3公开该化合物对视觉功能障碍的治疗有用，并且专利文献4公开该化合物对角膜敏感性的恢复有用。 

如上所述，各种对青光眼的预防或治疗有效的成分是已知的。重要的是促进它们渗透到房水中，以维持功效。例如，专利文献5公开了具有6至10个碳原子的直链脂肪酸，具有6至10个碳原子的烷基磺酸，磷酸或柠檬酸或它们的盐的加入，以增强布那唑嗪或哌唑嗪(prazosin)的角膜渗透性。专利文献6公开了C3-C7脂肪酸或它们的盐用于促进β阻滞剂(卡替洛尔，噻吗洛尔等)的角膜渗透性的用途。非专利文献4公开了对兔滴注噻吗洛尔和辛酸的离子对，以增加渗透到房水中的噻吗洛尔的量。而且，专利文献7公开了一种用于青光眼的治疗的含有黄原酸胶和碳酸酯脱水酶抑制剂的眼科组合物。专利文献8公开了一种在对眼滴注时变成凝胶的眼用液体组合物，所述眼用液体组合物具有不大于120mM的总的离子强度，含有特定的黄原酸胶，并且没有豆角胶(locust bean gum)。作为要被包含在所述组合物中的药物，在其中描述了抗青光眼药(噻吗洛尔，溴莫尼定，拉坦前列素等)。 

专利文献1：WO98/06433 

专利文献2：WO00/09162 

专利文献3：WO02/083175 

专利文献4：WO2005/118582 

专利文献5：JP-A-63-301822 

专利文献6：WO99/22715 

专利文献7：JP-A-2001-508035 

专利文献8：JP-A-2002-510654 

非专利文献1：日本眼科纪要(Folia Ophthalmologica Japonica)，第42卷，第710-714页，1990年 

非专利文献2：Masayoshi Uehata等，自然(Nature)，第389卷，第990-994 页，1997年 

非专利文献3：Nirmala SundarRaj等，IOVS，第39(7)卷，第1266-1272页，1998年 

非专利文献4：药物与生物医学分析杂志(J.Pharm.Biomed.Anal.)，第7卷，第4期，第433-439页，1989年 

发明内容

本发明要解决的问题 

本发明的一个目的是促进具有Rho激酶抑制活性的化合物对局部部分的渗透，并且提供一种甚至在减少给药频率时也能够维持给定的药物浓度的水性液体制剂。 

解决问题的手段