[发明专利]具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物

说明书

本发明涉及具有抗肿瘤活性的新的喜树碱衍生物、它们的制备方 法、其作为抗肿瘤药物的用途以及包含它们的药物组合物。

发明背景

喜树碱是从喜树(Camptotheca acuminata)(Nyssaceae)提取的生物 碱，首先由Wall和Wani在1966年描述(J.Am.Chem.Soc.1966，88， 3888-3890)。喜树碱尽管具有广谱抗肿瘤活性，特别是抗结肠肿瘤及其 他实体肿瘤和白血病的活性，但由于其特别地表现为出血性膀胱炎、胃 肠道毒性和骨髓抑制的高毒性而未用于治疗中。

已合成了许多喜树碱类似物以获得具有低毒性和高溶解度的化合 物。目前，有两种药物用于临床实践，即CPT-11和托泊替康。其他衍 生物，诸如贝洛替康、卢比替康、依沙替康、吉马替康、培加替康、勒托 替康、karenitecin、阿非替康、高喜树碱、二氟替康及许多其他的衍生物， 正在进行临床试验。化合物CPT-11是10-羟基-7-乙基喜树碱(常称作SN-38) 的高度易溶的前药，被批准用于多种实体肿瘤和腹水(结直肠、皮肤、胃、 肺、宫颈、卵巢、非霍奇金淋巴瘤)的治疗。

托泊替康是可溶于生理溶液的化合物，对肺、胃、肝、卵巢、乳腺、 前列腺、食管、直肠、软组织肉瘤、头和颈、胶质母细胞瘤、慢性和急 性髓性白血病这些肿瘤是有活性的。但是托泊替康显示重要的副作用诸 如嗜中性白血球减少症和血小板减少症。

勒托替康是更易溶的衍生物，对颈、卵巢、乳腺、结直肠和肺部微细 胞瘤这些肿瘤具有活性。但是，勒托替康亦具有血液毒性。

卢比替康是口服使用的有效对抗胰、卵巢和乳腺肿瘤的前药。

喜树碱及其类似物，作为完全拓扑异构酶I抑制剂，对常规药物、 包括拓扑异构酶II抑制剂有耐药性的肿瘤有效；在整个细胞周期期间保 持高的拓扑异构酶水平；未诱导多药耐药性(Pgo或MRP)或由酶介导的 脱毒代谢。

目前，研究集中于具有比目前使用的药物更低毒性的拓扑异构酶I 的新抑制剂。

开环喜树碱衍生物显示出高的蛋白结合(特别是与白蛋白)和低的肿瘤 组织中的分布。结果，产物在身体中蓄积，对肿瘤的作用不佳。

相反地，内酯形式的高亲脂性促进喜树碱衍生物与细胞膜的吸附，特 别是红细胞，影响了组织/血浆分布比。因此，目前研究集中于两种可选择 的方法：a)设计仍具有好的溶解度的低蛋白结合产品；b)设计在极低剂量 下具有治疗作用的高效产品。

在7、9、10和11位的修饰通常证实可被良好耐受，同时不影响 DNA-拓扑异构酶I-喜树碱三元复合物的稳定性，其形成产生所述化合 物的抗肿瘤活性。

具有20R构象的产物据证实与具有20S构象-与天然构象一致的产 物相比无活性或活性很低。

通常，认为5位的修饰不利于三元复合物的生成，但是，已经报道 吡啶酮环D和E的修饰对产物的活性不利。

发明内容

在第一方面，本发明涉及通式I的喜树碱衍生物、其可药用盐、异 构体、对映体、非对映异构体和相应的混合物：

其中：

R为F、Cl、Br、I、-N3、NH2、-NR′R″、-COOR′、 -CONR′R″、-NHR″′-NR′R″，其中R′、R″和R″′可为H、烷基、芳 基、芳基烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基；

R1为烷基、氨基烷基、羟基烷基、腈、烷氧基亚氨基(alkoxymino)、 芳氧基亚氨基(aryloxymino)、甲硅烷基烷基；

R2为氢、羟基、烷氧基、氨基烷基；

R3为氢，任选保护的羟基、烷氧基、氨基烷基，

其中直链或支链的烷基、酰基、烷氧基、氨基烷基或烷氧基亚氨基 基团可包含1至8个，优选1至4个碳原子，且芳基和芳氧基基团可包 含5至10个碳原子。

本发明的化合物显示低蛋白结合并具有良好的溶解度和在非常低 的剂量下的高的药效。

用于制备本发明的化合物的优选的合成途径示于方案I中，其中：

a)羟基前体基团的保护；

b)吡啶酮环向硫代吡啶酮环的转化；

c)除去保护基。

方案I