[发明专利]制备HI-6二甲磺酸盐的方法

说明书

本发明涉及制备HI-6的方法以及该方法中的某些新颖的中间体 化合物。

HI-6是某些有机磷类神经毒剂的双吡啶肟盐解毒剂。HI-6具有以 下化学通式I：

其中R是合适的反离子。合适的反离子包括氯和甲磺酸盐。

以氯为反离子的HI-6的化学名称为一水合二氯化(1-(((4-氨羰基)吡 啶基)甲氧基)-甲基)-2-((肟基)甲基)吡啶盐(CAS 34433-31-3)，其作为有机 磷类神经毒剂的合适的解毒剂多年来都是已知的。制备HI-6二氯化物 (2Cl)的已知方法涉及使用双(氯甲基)醚作为吡啶盐部分吡啶-2-醛肟 (P2A)和异烟酰胺的季铵化剂。所述反应方案如下进行：

制备HI-6的该常规方法的缺陷在于试剂双(氯甲基)醚本身是剧毒的。 用于对抗神经毒剂的解毒剂药物优选不含剧毒物质，甚至不含由起始试 剂留下的偶然量的剧毒物质。即使能够保证最终产物不含致癌的双(氯甲 基)醚，但还是非常不期望该化合物用于制备过程，因为对在其制备和使 用过程中涉及的人员有潜在健康危险。

另一公知的HI-6解毒剂是反离子为甲磺酸盐的HI-6，HI-6二甲磺酸 盐(DMS)。某些研究(例如Thiermann et al.，International Journal of Pharmaceutics，137(1996)167-176)报导了HI-6DMS相对于HI-6 2Cl的有 利性能。通过离子交换色谱法能够由HI-6 2Cl获得HI-6DMS：

然而，HI-6DMS的该制备路线仍存在合成中使用剧毒的双(氯甲基) 醚的缺陷，带来以下伴随性风险：痕量的该物质可能作为杂质存在于任 何含有HI-6DMS的最终产物药物中，或者用于所述制备过程的该试剂可 能对在其制备、储存、运输或使用中涉及的任何人员造成不利影响。

已提出了HI-6DMS的替代路线，直接由肟起始并使用双(甲基磺酰 氧基甲基)醚(BSME)作为替代的季铵化剂。Yang等人在Bull.Korean Chem.Soc.2003 Vol.24，No.9，1368-1370中提出了这样的路线，但产物 的收率很低。在Hsiao等人的美国专利第5,130,438号的公开中出现了类 似的问题。在上述两种情况下，HI-6DMS在多次分步重结晶后的收率均 为11％(相对于P2A)。这些现有技术的合成方案可总结为：

其中吡啶-2-醛肟和异烟酰胺二聚体是以不能令人满意的高比例存在 于产物混合物中的不需要的副产物。这些不需要的副产物与HI-6DMS 具有相似的溶解度性能而难以从产物中除去。因此，使用这样的合成路 线难以获得令人满意的纯度的HI-6DMS。

本发明目的是提供克服或改善先前路线中的前述缺陷的HI-6合成路 线。具体地，本发明目的是提供避免使用剧毒试剂和/或致癌试剂的HI-6 制备方法。本发明另一目的是提供方便的工业规模制备HI-6的方法，其 中产物的收率和/纯度在商业上是令人满意的，并相对于现有技术有改善。

本发明提供了HI-6R的制备方法，其中R是合适的反离子或反离子 对，所述方法包括在合适的溶剂中使O-保护的吡啶醛肟化合物与(R’-烃 基)醚接触以形成中间体化合物，其中R’对应于反离子或反离子对中的一 种反离子；使所述中间体化合物与异烟酰胺接触以形成O-保护的HI-6产 物前体；以及将所述前体脱保护而形成HI-6R。

应理解，HI-6阳离子是二价的并且在这种情况下R有必要包含二价 阴离子或两个单价阴离子。优选地，其为两个单价阴离子，每个单价阴 离子与R’对应并且在这种情况下(R’-烃基)醚是双-(R’-烃基)醚。在R为二 价阴离子的情况下，R与这种情况下的R’对应。