[发明专利]过量新血管化的治疗

说明书

技术领域

本发明涉及通过给药干细胞和/或其后代治疗或者预防与血管发生相关的疾病的方法。 

背景技术

血管发生 

血管新生(或者新血管化)是新的血管的形成和分化。一般，血管发生在健康的成人或者成熟的组织中是不存在的。但是，它出现在健康的机体中用于治疗伤口和在受伤或者损害之后将血流回复到组织中。在女性中，血管发生还出现在月经周期和怀孕的过程中。在这些过程中，新血管的形成是非常有条理的。 

血管发生和疾病

在许多严重的疾病情况中，机体丧失对血管发生的控制。血管发生过量出现在如癌症、黄斑变性、糖尿病视网膜病变、关节炎和牛皮癣的疾病中。在这些情况中，新的血管提供病变组织营养，破坏正常组织，在癌症的情况中，新血管可以使肿瘤细胞进入循环并且在其它器官定殖(肿瘤转移)。 

关于肿瘤生长是依赖于血管发生的假设首先在1971年被提出(Folkman、1971)。简单说来，该假设提出肿瘤体积扩张超过一定的程度必需新微血管的诱导作用。例如，小鼠中在血管前期的肺肿 瘤微小转移是无法察觉的，除非通过组织切片的高倍显微镜。更多的支持肿瘤生长是依赖于血管发生的观念的间接证据可以在美国专利第5,639,725、5,629,327、5,792,845、5,733,876、和5,854,205号中找到。 

为了刺激血管发生，肿瘤上调其多种血管生成因子的产生，包括成纤维细胞生长因子(αFGF和βFGF)(Kandel等，1991)和血管内皮细胞生长因子/血管通透性因子(VEGF/VPF和HGF。但是，许多恶性肿瘤也产生血管发生的抑制剂，包括血管抑素蛋白和凝血栓蛋白(Good等，1990；O′Reilly等，1994)。假定血管发生表型是新血管化的正向调节物和反向调节物之间的净平衡的结果(Good等，1990；O′Reilly等，1994)。已经确定了另外几种血管发生的内生抑制剂，尽管不是所有的都与肿瘤的存在相关。其包括血小板因子4(Gupta等，1995；Maione等，1990)、干扰素-α、干扰素诱导蛋白(Angiolillo等1995；Strieter等1995)，其被白介素-12和/或干扰素γ(Voest等，1995)、生长相关因子-β(Cao等，1995)和催乳素的16Kda N-末端片断(Clapp等，1993)诱导。 

眼中的新血管化是严重的眼部疾病的基础，如老年黄斑退化症(AMD)和糖尿病视网膜病变。AMD是美国、加拿大、英格兰、威尔士、苏格兰和澳大利亚的年龄在65岁和65岁以上的患者的法定不可逆失明的最普遍的原因。尽管患者丧失他们的第一只眼睛的中心视觉的平均年龄是大约65岁，一些患者在他们四十或者五十岁的阶段中显示出该疾病的迹象。大约10％到15％的患者表现为该疾病的渗出性(湿性)形式。渗出性AMD的特点是血管发生和病理性新生血管的形成。该疾病是双向的，每年积累大约10％到15％在另外一只眼睛形成视觉障碍的风险。 

糖尿病视网膜病变是糖尿病的并发症，其在大约40％到45％的诊断患有I型或者II型糖尿病的人中出现。糖尿病视网膜病变通常 作用于两只眼睛，并且发展为四个阶段。第一阶段，轻度非增殖型视网膜病变，其特征是眼中的微血管瘤。出现视网膜中的毛细血管和小血管中的小面积水肿。在第二个阶段，中度非增殖型视网膜病变，提供视网膜的血管变得阻塞。在严重的非增殖型视网膜病变中，第三阶段，阻塞的血管导致提供给视网膜的血液的减少，并且视网膜发信号给眼睛从而新的血管(血管发生)提供给视网膜血液供给。在第四个和最高级的阶段，增殖型视网膜病变，产生血管发生，但是新的血管是不正常和脆弱的，并且沿着视网膜的表面和填充眼睛的玻璃体生长。当这些细弱的血管破裂或者漏血，产生了严重的视觉丧失和失明。 

血管发生抑制剂

特异性地抑制内皮细胞增殖的血管发生抑制剂的实施例是血管抑素蛋白(O′Reilly等，1994)。血管抑素蛋白是大约38kDa的内皮细胞增殖的特异性抑制剂。血管抑素蛋白是含有3个或者5个血浆纤溶酶原的环状结构区(kringle)结构的血浆纤溶酶原的内部片断。已经显示血管抑素蛋白降低肿瘤重量和抑制某些肿瘤模式中的转移(O′Reilly等，1994)。另外一种血管发生抑制剂是内皮抑素蛋白，其是胶原蛋白或者XVIII的羧基片断(O′Reilly等，1997)。