[发明专利]作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烯基醇的衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。更具体地，本发明涉 及1-苯基-2-吡啶基烯基醇衍生物的化合物、制备这种化合物的方 法、包含这种化合物的组合物及其治疗用途。

发明背景

气道阻塞是许多严重的呼吸系统疾病的特征，包括哮喘和慢性阻 塞性肺病(COPD)。引起气道阻塞的事件包括气道壁水肿、粘液产生增 加和炎症。

用于治疗呼吸系统疾病例如哮喘和COPD的药物目前通过吸入给 药。吸入途径优于系统给药的一个优点在于有可能直接在作用位置递 送药物、避免任何系统性副作用，从而产生更快速的临床响应和更高 的治疗率。

吸入用皮质类固醇是用于哮喘的日常维持性治疗选择，并且与支 气管扩张药β2-激动剂一起用于急性症状缓解，它们构成了当前用于 治疗所述疾病的支柱。COPD的日常管理基本上是通过用吸入用抗胆碱 能药和吸入用β2-肾上腺素能受体激动剂进行支气管扩张治疗的对症 治疗。然而，皮质类固醇对于COPD不像它们对于哮喘那样减少炎症性 响应。

由于具有用于治疗炎症性呼吸系统疾病例如哮喘和COPD的抗炎 作用而已经被广泛研究的另一类治疗剂是以酶类磷酸二酯酶(PDE)的 抑制剂为代表，特别是磷酸二酯酶4型(以下简称PDE4)的抑制剂。

在现有技术中已经披露了多种作为PDE4抑制剂起作用的化合物。 然而，第一代的几种PDE4抑制剂例如咯利普兰和吡拉米司特的有用 性，已经由于它们的不希望的副作用而受到限制。所述副作用包括由 于它们作用于中枢神经系统中的PDE4而引起的恶心和呕吐，和由于作 用于内脏的泌酸细胞中的PDE4而引起的胃酸分泌。

所述副作用的原因已经得到广泛的研究。

已经发现PDE4存在有代表其不同构形的两个不同形式，分别称为 高亲合力咯利普兰结合部位或HPDE4，其尤其存在于中枢神经系统和 泌酸细胞中，以及在免疫细胞和炎性细胞中发现的低亲合力咯利普兰 结合部位或LPDE4(Jacobitz，S等人，Mol.Pharmacol，1996，50， 891-899)。尽管两种形式看起来是都表现出催化活性，但是它们在对 抑制剂的敏感性方面有所不同。特别地，对LPDE4具有较高亲合力的 化合物表现出较小的诱导副作用例如恶心、呕吐、和胃液分泌增加的 倾向。

对靶向LPDE4的研究使得第二代PDE4抑制剂例如西洛司特和罗氟 司特的选择性得到轻微的改善。然而，即使这些化合物仍不具有好的 对LPDE4的选择性。

在现有技术中已经披露了作为PDE4抑制剂起作用的其它化合物 类。

例如，WO 9402465尤其披露了以下通式的酮衍生物

其中R₁为低级烷基，和R₂可以是烷基、烯基、环烷基、环烷基、 环烯基、硫代环烷基或硫代环烯基。

Celltech Therapeutics的WO 9535281涉及属类上属于醚类和烯 醇醚类的三取代的苯基衍生物。然而，其只举例说明了醚类衍生物。

所述两个申请都未提及与抑制HPDE4有关的副作用的问题，也没 有报告关于对HPDE4和LPDE4的亲合力的数据。

因此，尽管至今已经披露了几种PDE4抑制剂，但是仍需要更有效 的和得到更好耐受的化合物。

特别地，提供更具选择性的化合物将是非常有利的，例如所述化 合物具有对于LPDE4比对于HPDE4更高的亲合力，以便减少或避免与 其抑制有关的副作用。

本发明通过提供对LPDE4的选择性得到改善的PDE4抑制剂解决这 些问题。上述现有技术的PDE4抑制剂只有两个能够与PDE4的活性部 位相互作用的基团，但是本发明的抑制剂的特征在于具有另外的基团。 所述另外的基团能够进一步与PDE4的活性部位相互作用，从而改善抑 制剂对LPDE4的选择性。

本发明的PDE4抑制剂已经表现出在吸入给药时有效地起作用并 且表现出具有好的在肺中的持久性和短的系统性持续时间的特征。

发明内容

本发明涉及作为磷酸二酯酶4(PDE4)酶的抑制剂起作用的化合 物，制备这种化合物的方法，包含这种化合物的组合物及其治疗用 途。

具体地，本发明涉及通式(I)的1-苯基-2-吡啶基烯基醇的衍生 物

其中：

Z选自