[发明专利]作为COX-2抑制剂的苯基乙酸衍生物

说明书

本发明涉及本文中所定义的苯基乙酸及其衍生物，它们为特别有效的 并且具有选择性的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，本发明还涉及其制备方法、 含有所述化合物的药用组合物、选择性抑制COX-2活性的方法，还涉及在 哺乳动物中采用所述化合物或含有所述本发明化合物的药用组合物治疗对 COX-2的抑制有响应的疾病的方法。

本发明提供了新的苯基乙酸及其衍生物，它们能够抑制COX-2而不会 显著抑制环氧合酶-1(COX-1)。因此，本发明提供了新的非甾体类抗炎成分， 令人惊奇地是，它们没有通常与典型的非甾体类抗炎成分有关的不需要的 副作用，例如胃肠道副作用和肾脏副作用。

因此，本发明化合物可以特别用作选择性COX-2抑制剂，或者可以代 谢转化为特别用作选择性COX-2抑制剂的化合物。因此，它们可以特别用 于在哺乳动物中治疗COX-2依赖性疾病，包括炎症、发热(pyresis)、疼痛、 骨关节炎、类风湿性关节炎、痛经、偏头痛、癌症(例如消化道癌症(如结 肠癌症)和黑素瘤)、癌症疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经变性疾病(例如 多重硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病)、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、 冠状动脉疾病和动脉硬化)、骨质疏松症、痛风、急性痛风、哮喘、狼疮和 银屑病，而基本上消除了与常规环氧合酶(COX)抑制剂有关的不需要的胃 肠道溃疡。本发明化合物也是UV吸收剂，特别是UV-B吸收剂，因此， 可用于阻断或者吸收UV辐射，例如，在防晒产品中用于治疗和预防晒伤。

本发明化合物的眼部应用包括治疗眼部炎症、湿性老年性黄斑病变、 眼部疼痛(包括与眼部手术有关的疼痛，例如PRK或白内障手术)、眼睛过 敏反应、各种病原的畏光、通过抑制小梁网状结构诱导的糖皮质激素响应 蛋白的产生而导致的眼内压升高(在青光眼中)和干眼病。

本发明化合物用于治疗瘤形成，特别是能够产生前列腺素或表达COX 的瘤形成，包括良性和恶性肿瘤，生长物和息肉，特别是上皮细胞衍生的 瘤形成。本发明化合物特别用于治疗如上所述的肝癌、膀胱癌、胰腺癌、 卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌和乳癌，尤其是胃肠道癌(例如结肠癌) 和皮肤癌(例如，鳞状细胞癌或基底细胞癌)以及黑素瘤。

本文中使用的术语“治疗”可以理解为包括治疗和预防两种模式，例如 与瘤形成相关的治疗、为防止明显瘤形成的临床或临床前发作的治疗，或 者防止恶性细胞开始启动的治疗或终止或逆转前-恶性细胞向恶性细胞转 化的治疗，以及防止或抑制瘤形成物生长或转移的治疗。在本文中，本发 明特别可以理解为包括本发明化合物在抑制或预防皮肤癌进展中的用途， 所述皮肤癌例如由于暴露于UV而导致的鳞状细胞癌或基底细胞癌，例如 长期暴露于阳光中而导致的上述癌症。所述化合物可以用于人类或者其它 哺乳动物。

在第一方面，本发明提供了式(I)化合物、其药学上可接受的盐及其药 学上可接受的酯：

其中：

R为甲基或乙基；

R₃为卤素或C₁-C₆烷基；

R₄为C₁-C₆烷基；

R₅为卤素；

上述位于R₃和R₄上的C₁-C₆烷基任选被一或多个卤素基团取代。

优选在式(I)化合物中，R₃为卤素、甲基或乙基。更优选它为卤素。或 者优选它为氯。

优选在式(I)化合物中，R₄为C₁-C₃烷基，该烷基任选被一或多个卤素 取代。更优选它为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基。还更优选它为甲基。 或者优选它为三氟甲基。

优选在式(I)化合物中，R₅为氯或氟。

还更优选R₃和R₅两者均独立选自氯和氟。

优选所述化合物选自下列化合物：

5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3′-甲基苯胺基)苯基乙酸，

5-乙基-2-(2’，4’-二氯代-3′-甲基苯胺基)苯基乙酸，