[发明专利]包含联苯芦诺和左旋多巴的组合制剂

说明书

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发明名称                             1

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技术领域                             1

背景技术                             1

发明内容                             5

附图说明                             10

具体实施方式                         11

实施例1：药理学方法                  11

实施例2：药理学实验结果              13

实施例3：药物制剂                    16

参考文献                             18

权利要求                          另行编号

摘要                              另行编号

说明书附图                        另行编号

技术领域

本发明涉及联苯芦诺或其N-氧化物或这些化合物的药理学上可接受的盐：

联苯芦诺                     联苯芦诺N-氧化物

以及左旋多巴的组合制剂，用于同时、分别或依次地用于治疗需要恢复多巴胺能功能的障碍，特别是帕金森病和多动腿综合征的用途。

背景技术

手和腿的持久震颤，躯体运动逐渐变得更加僵硬，缓慢和虚弱，以及面具样的面部表情，是在整个人类历史过程中观察到的症状。在1817年James Parkinson将这一系列的症状描述为“震颤麻痹”，此后不久，这种疾病以第一个详细描述它的医生命名。帕金森病的病理学原因包括黑质神经细胞的破坏，所述黑质是与运动有关的脑部分。帕金森病中约80％纹状体多巴胺的损失导致运动不能，僵硬和运动过慢的基本症状(Hornykiewicz，1966)。患者在开始运动方面存在问题，呈现出姿势不稳定和协调障碍。

现在帕金森病的药物疗法以恢复多巴胺能功能为基础(Blandini，2000；Lledó，2000)。多巴胺不能通过血脑屏障，因此不能用于治疗帕金森病，它的直接前体，左旋多巴(3，4-二羟基苯丙氨酸的左旋对映异构体，也称为左旋多巴)被替代使用，因为它穿透脑部，在那里被脱去羧基成为多巴胺。但是左旋多巴也在外周组织脱羧基。这样只有一小部分给药的左旋多巴能运送到脑部。卡比多巴抑制外周的左旋多巴的脱羧基作用但它自己不能通过血脑屏障，并且对左旋多巴在脑内的代谢没有影响。卡比多巴和左旋多巴的组合被认为是治疗帕金森病症状最有效的治疗。虽然如此，在开始治疗的2-5年内某些局限性逐渐变得明显。随着疾病发展，从每一次剂量获得的有益效果变得更短(“逐渐减弱的效果”)，以及一些患者在可动性和不动性之间不可预知地波动(“开关现象”)。“开”期间通常和高血浆左旋多巴浓度有关，常包括异常的不随意运动，也就是，运动障碍。“关”期间与低血浆左旋多巴和运动过慢发作相关(Jankovic，1993；Rascol，2000)。这提示了临床医生用多巴胺能激动剂进行前期治疗以推迟左旋多巴治疗的开始。

然而，多巴胺受体的完全激动剂(例如阿扑吗啡，溴隐亭，麦角乙脲，培高利特，普拉克索或罗匹尼罗)的应用，也有其局限性：它们主要用于运动障碍，会诱发包括幻觉在内的精神病样症状，体位性低血压，嗜睡，以及其它副作用(Lozano，1998；Bennett，1999)。已经建议这些副作用可以通过使用多巴胺D_2/3受体部分激动剂(也就是，不是最大刺激多巴胺D_2/3受体的化合物)来克服(Jenner 2002)。当多巴胺能紧张性低的时候这样的化合物假设能够刺激多巴胺D_2/3受体，而当多巴胺能紧张性高的时候能够抵消多巴胺D_2/3受体的过度刺激，因此导致脑内的多巴胺能传递保持“稳定”(Jenner，2002)。