[发明专利]具有在口腔温度下可溶于水的甘草次酸盐的口腔贴剂

说明书

本申请要求2006年4月13日提交的美国临时申请60/792,121的优先权。

发明背景

为了随着时间的过去向口腔内递送药物，用于治疗口腔或咽喉中的健康问题，已经开发了口腔贴剂。

如本文使用的，术语“贴剂(patch)”不包括在口腔内可移动而非粘附于一个部位处的制剂，诸如咳嗽滴剂或咽喉菱形剂(lozenge)，并因此不在所需位点保持高浓度的被释放药物。也不包含当在口腔中被保持时不结合在一起作为单个整体的制剂，诸如粉剂、液体剂、糊剂、粘性液体凝胶剂，或当被咀嚼或置于唾液中时破碎形成粉末或糊的片剂或锭剂(troche)。相反地，贴剂是指由水胶体形成的粘附性制剂，当该制剂被保持在口腔中时结合在一起作为单个整体，诸如由本发明人在2002年11月5日提交的美国专利申请10/287,843中公开的粘附性的可溶性口用贴剂。

本文使用的口用贴剂和其它形式的医药制剂之间的最显著的差别是：口用贴剂被设计用于在相对长的时段内，诸如在30分钟或更长时间内，释放药物到口腔内，并且粘附以保持在一个位置处，从而药物可以沿着贴剂的侧边达到高浓度，并作为单个对象留在口腔内而不会一次散布到口腔内的多个位置。

附图说明

图1a表示完全溶解(消蚀)的口用贴剂的侧视图。

图1b表示上述口用贴剂的顶视图。

图2表示通过压缩粉末而制备的具有凹陷的圆顶形状的口用贴剂。

详细说明

图1表示完全溶解(更确切地说，由于分子发生水合而发生消蚀)的粘附性口用贴剂。在口腔内，该贴剂具有类似硬胶质奶糖的口感和质地。该贴剂被做成慢慢地溶解水胶体，从而贴剂通常在口腔中维持至少1-6个小时。贴剂的形状可做成小片(table)或菱形(lozenge)或小圆片(wafer)的形状或任何其它所需的形状。优选的形状是薄的晶状体形状，在其一侧可以几乎是扁平的(参见图1a)。

另一个用于粘附到引起伤口(该伤口发展成溃疡或可能发展成溃疡)的牙齿或正畸牙套上的优选形状是具有凹陷的圆顶形状，也就是说，在一侧是凸起的且在另一侧是凹陷的。一个例子如图2所示的截面图所示。凹陷可具有轻微的凹度。对于通过压缩粉末而制备的具有凹陷的圆顶形状的贴剂而言，直径的优选尺寸为9毫米，对于凹陷的深度而言，为0.5-1.5毫米。为了粘附于牙套的支座上，这种凹陷将允许与支架和丝线发生更大程度的接触以进行更好地粘附。为了粘附于牙齿上，凹的凹陷将允许贴剂在贴剂周边处粘附于凸的齿面上，具有多个接触点，而非在扁平的或凸的贴剂表面的中心附近具有实质上的单一接触点。

淀积型(deposited)贴剂的详细说明及其制备方法由本发明人于2002年11月5日提交并由美国专利局公告的美国专利申请10/287,843中公开。使用被压成两层(一层具有相当大的粘性)的粘膜粘附性水胶体制备的被压缩粉末贴剂的详细说明在本发明人于2007年1月11日提交的标题为“Xylitol troches and methods of use”的美国专利申请60/879,846(代理号：0795-037-02(2))中公开。

为了引起贴剂在唾液中极慢地溶解(消蚀)，引入了在唾液中缓慢溶 解的粘合剂。经过试验并发现充分挥发作用的粘合剂包括明胶，角叉菜胶(优选κ型)，黄原胶，魔芋胶，琼脂，阿拉伯树胶和果胶。与所列胶类类似的其它胶类如刺槐豆胶，其具有类似于魔芋胶的性质，以及胍尔豆胶，也是可用的。

除了引起贴剂在口腔中极慢地消蚀之外，粘合剂还通过在较长时段内使强烈气味的释放蔓延开来而缓和任何强烈气味。因此，不需要甜味剂和其它产品来掩蔽强烈气味，尽管一些使用者更喜欢少量的甜味剂，并且一些使用者还更喜欢加入其它的调味剂。

制造如图1所示的贴剂的方法是使用胶滴(gum drop)制造设备，通过喷嘴将在凝胶熔融温度以上的温度被加热的水合的混合物喷射到塑料板或模具板上，使贴剂冷却并胶凝，并干燥贴剂。贴剂优选被干燥直到水活度水平低于0.8，从而贴剂不会生长霉菌或其它有机体。贴剂使用真空密封进行包装以防止从空气中吸收水汽。得到的贴剂的至少两个维度中的每一个维度至少为5毫米，优选为8-18毫米。

混合物可作为热的粘性小滴的阵列被淀积到高温的塑料片或覆层纸片上。将小滴冷却，然后将其上带有小滴的塑料片或覆层纸片在干燥室中干燥。产品在售卖时仍然粘附于塑料或纸上，并由使用者将产品从塑料或纸上剥离。