[发明专利]至少一种肉毒杆菌神经毒素和至少一种阿片衍生物的同时、分别或依次治疗应用

说明书

本发明的主题是包含如下物质的组合物：

-至少一种肉毒杆菌神经毒素，和

-至少一种阿片衍生物或其盐。

本发明的主题还有包含至少一种肉毒杆菌神经毒素和至少一种阿片衍 生物或其盐的产品，作为组合产品，用于在治疗或预防疼痛以及神经肌肉 障碍中同时、分别或依次进行治疗应用。

现今，疼痛仍旧是难以缓解或治愈的病状。

应用目前可获得的化合物使得有可能以令人满意的方式减少疼痛，但 是通常伴有不希望的副作用(例如镇静、成瘾、痛觉过敏和溃疡风险)。

因此，有必要找到一种降低这些副作用风险的手段。这将使得有可能 改善疼痛的治疗。

本发明所要解决的技术问题还在于寻找治疗疼痛的新疗法。

出乎意料的是，本发明人已经证明：肉毒杆菌神经毒素与吗啡或吗啡 类似物或衍生物的组合在疼痛治疗中具有强的协同作用，其程度达到能够 显著降低施用于患者的肉毒杆菌毒素和吗啡的剂量而同时保持等同的镇痛 作用。实际上，以亚活性剂量(即它们本身不产生任何治疗作用的剂量)施 用的这两类活性成分当组合时产生了非常显著的治疗作用。

为此目的，本发明提供了包含如下物质的组合物：

-至少一种肉毒杆菌神经毒素，和

-至少一种阿片衍生物或其盐。

本发明还提供了包含至少一种肉毒杆菌神经毒素和至少一种阿片衍生 物或其盐的产品，作为组合产品，用于在治疗或预防疼痛以及神经肌肉障 碍中同时、分别或依次进行治疗应用。

本发明提供了决定性的优点，特别是降低吗啡施用剂量的优点。实际 上，本发明的组合物和产品可以以比通常所施用的目前市售吗啡的剂量低 得多的剂量使用。换言之，为了获得相同的镇痛作用，可以注射较少量的 吗啡和肉毒杆菌毒素。对于相同的治疗适应症，可观察到施用剂量降低10 至70％、优选25至50％(为获得相同的生物学效应，在注射的毒素单位 和吗啡量(mg/kg)之间进行的比较)。

本发明的组合物或产品的另一优点是：它们引起很少的副作用，特别 是比目前已知的肉毒杆菌毒素或吗啡组合物或产品少得多的副作用。特别 是使用低剂量的本发明的组合物或产品的可能性有利地使减少副作用成为 可能。在所避免的肉毒杆菌毒素的副作用中，可以提及的有与蛋白质自身 的免疫原性相关的那些，以及吞咽困难、下垂或全身肌无力，该列举不是 穷举性的。类似地，在所避免的吗啡的主要副作用中，可以提及的有便秘、 恶心、呕吐、精神错乱、嗜睡、成瘾和痛觉过敏。

最后，本发明具有能够在所有工业、特别是在制药、兽医学和化妆品 工业中应用的优点。

通过阅读下述描述和实施例，本发明的其它优点和特征将变得非常明 显，给出这些描述和实施例完全是为了解释说明的目的，它们是非限制性 的。

首先，本发明的主题是包含如下物质的组合物：

-至少一种肉毒杆菌神经毒素，和

-至少一种阿片衍生物或其盐。

表述“肉毒杆菌神经毒素”指如下的肉毒杆菌毒素：其为游离蛋白质 (即，不含任何与它复合的蛋白质)，或蛋白质复合物，所述蛋白质复合物 能够包括例如与肉毒杆菌毒素组合的血凝素(HA)蛋白质，或蛋白质片段。

表述“肉毒杆菌毒素”指具有肉毒杆菌毒素的生物活性的分子，其可 以是例如蛋白质、多肽、肽、融合蛋白、截短的蛋白质、嵌合蛋白、突变 蛋白或重组蛋白。

表述“毒素的生物活性”在本发明的含义内指肌肉麻痹或胞吐作用的 抑制，特别是乙酰胆碱或其它神经递质的胞吐作用的抑制。

“蛋白质、多肽或肽”在本发明的含义内指天然或非天然、左旋或非 左旋、右旋或非右旋氨基酸的聚合物。

“嵌合蛋白”在本发明的含义内指将不同类型分子组合后获得的蛋白 质，例如将脂类、糖脂、肽、多肽、蛋白质、糖蛋白、碳水化合物、多糖、 核酸、聚乙二醇等等组合后获得的蛋白质。

自20世纪80年代以来，肉毒杆菌毒素、特别是A1型肉毒杆菌毒素(易 普森公司(Ipsen)销售的或者爱力根公司(Allergan)销售的已经应用于人来治疗各种疾病/病症。在可以用肉毒杆菌毒素治疗的疾病/ 病症中，可以提及的有肌肉障碍(例如睑痉挛、成人或儿童的痉挛状态或者 斜颈)、偏头痛、肌肉来源的疼痛、神经性疼痛、糖尿病、多汗症(或过量 出汗)、唾液分泌过多或者甚至是皱纹。