[发明专利]低剂量阿片类镇痛剂舌下片及其制备方法

说明书

本发明涉及低剂量阿片类镇痛剂的药物片剂及其制备方法。本发明所述片 剂特别用于所述活性成分的舌下给药。

本发明进一步涉及应用所述片剂治疗疼痛的方法。

背景技术

活性成分舌下给药具有的优点是，口服时，活性成分经肝脏首过代谢和酶 降解作用，导致在肝脏酶作用下迅速代谢，疗效降低，肝脏酶将分子转化为非 活性代谢物，或者通过生物转化作用使其活性减弱。

由于口腔黏膜的通透性和血管化，舌下给药途径能够快速产生作用。口服 给药时，片剂吞服后仅在胃肠粘膜水平进行系统药物输送，即在口服给药之后。

而且，舌下给药也可以给予那些通过口服给药不能在胃粘膜或消化道粘膜 水平上正常吸收，或片剂经吞服后在酸性介质中部分或全部降解的活性成分。

舌下给药的一种替代途径是经颊粘膜的透粘膜给药。目前阿片类镇痛剂芬 太尼(fentanyl)柠檬酸盐，以棒棒糖的形式透粘膜给药，其商品名为。 与此特定形式相关的问题是为了摄入期望的芬太尼量，患者必须将棒棒糖含在 口中至少15分钟。而且吸收的芬太尼量取决于唾液吞咽的频率，因此非常依 赖患者。所以难以精确检查芬太尼的吸收量。最后，通过颊粘膜吸收通常比舌 下吸收效果差。

因此认为，阿片类镇痛剂例如芬太尼的制剂，其舌下片形式具有优势。

现有技术中，舌下片通常是由粉末混合物经直接压片制备而成，粉末混合 物中包括活性成分和辅料如稀释剂、粘合剂、崩解剂和佐剂。

在另一种制备方法中，可预先将活性成分和压片辅料用干法或湿法制粒。

在这种情况下，活性成分分布于整个药片。

WO00/16750描述了一种舌下应用的片剂，其可以快速崩解，并包含有序 的混合物，混合物中所含活性成分以粘附在水溶性颗粒表面的微粒形式存在， 该水溶性颗粒实质上较大，构成活性微粒的载体，同时混合物中还包括粘膜粘 着剂。

WO00/57858描述了一种舌下应用的片剂，包含活性成分、旨在促进吸收 的泡腾系统、pH调节剂。

舌下给药途径具有一定的局限性，因为放置药片的舌下空腔的大小有限， 溶解活性成分的唾液体积有限，或通过口腔粘膜的活性成分量的限制。

由于上述局限性，活性成分分布均匀的片剂存在一定的不足，本发明的目 的在于解决这些不足。

这些片剂中广泛分散活性成分，它的第一个不足是片剂大小和活性成分剂 量之间存在依赖性，因此若想提供不同剂量的片剂，就需要有不同大小的片剂。

所以，那些含有最高剂量的片剂大小，尤其是直径，可能不再适合舌下给 药。

这就迫使本领域技术人员改变含有最高剂量的片剂处方，尤其为了使其大 小适于舌下应用，意味着最后含同一活性成分的片剂具有不同质量和/或数量 规格，这从经济和安全角度都是不可取的。

而且，舌下给药要求使用特定颗粒大小的活性成分，颗粒大小以常用技术 如激光衍射法测定，通常用于人体的颗粒直径小于10μm，优选小于5μm。

这种选择的目的是确保所述活性成分能快速完全地溶解于唾液中，达到快 速、充分的全身传输，以便迅速发挥作用，这非常合乎治疗疼痛的需要。

目前，片剂中应用该大小的颗粒，意味着也需要调整片剂中辅料的颗粒大 小和非常精确地定义该粉状混合物的混合参数，以便得到有序混合物，混合物 中活性成分均匀分布，在压片机进料斗内不会发生分离现象，压片过程中片剂 含量容易均匀。

当每个片剂中活性成分的单位剂量很低时，分离现象发生的风险进一步增 加。比如以芬太尼为例，单位剂量一般小于1毫克到几毫克。

活性成分在辅料粉状混合物中被高度稀释，整个压片步骤中同一批次很难 获得可接受的均匀含量。

用于舌下给药的活性成分均匀分散的片剂，其活性成分的释放也取决于片 剂的崩解速度。

现有技术描述的迅速崩解，适合舌下给药的片剂，活性成分分布在整个药 片中。

已知的是，这些片剂一般硬度低，常小于40N，显示出的脆碎度很大，需 要小心处理。

片剂硬度较大时崩解时间增加，使片剂逐渐被侵蚀，从外表面到中心释放 出活性成分。

因此，这样的舌下给药的剂型是具有优势的：其能够迅速释放出活性成分 并立即将其吸收，该释放过程不取决于崩解速度或片剂硬度。