[发明专利]N1,N4-双(丁-1,3-二烯基)丁-1,4-二胺药物组合物及其方法

说明书

关于政府利益的声明

本发明在以下机构提供的美国政府支持下作出：ARMY/MRMC  DAMD17-02-1-0166和NIH DK065303。美国政府对本发明享有一定权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求2006年5月3日提交的美国专利申请序列号60/797,142的优 先权，该份申请通过引用的方式全文纳入本文。

发明背景

晚期激素难治的转移性前列腺癌(advanced hormone refractory metastatic  prostate cancer)是美国男性的第二大癌症死因。据测定，2006年有超过27,000 的美国男性死于转移性前列腺癌。目前临床上使用的大多数化疗剂对治疗该疾 病作用有限。因此，十分需要治疗转移性前列腺癌的新治疗剂。

最初诊断时，大多数前列腺癌患者具有雄激素依赖性肿瘤，这些肿瘤在外 科手术、放疗和雄激素消融治疗(androgen ablation therapy)后快速消退。然而 几年后，大量这样的患者中该癌症复发。这种复发是以晚期激素难治的转移性 癌症形式出现的。目前没有治疗或预防该疾病，特别是晚期阶段的有效疗法。 因此，迫切需要开发能降低前列腺癌的复发和进展的药物。

有理论认为前列腺组织中的氧化应激是前列腺癌发生和进展的主要诱因。 因此，还迫切需要发现和开发能治疗性降低氧化应激的药物。

出版的流行病学和生物化学证据提示前列腺组织中的氧化应激是前列腺 癌发生和进展的主要诱因之一，抗氧化剂能降低前列腺癌发生。还知道雄激素 是正常和恶性前列腺细胞中ROS的主要诱导物。(参见Wilding，G.，Endocrine  Control of Prostate Cancer(前列腺癌的内分泌控制)，Cancer Surveys， 23:43-62(1995))。还知道在多胺催化途径中，乙酰基多胺氧化酶(“APAO”) 的循环作用是ROS产生的主要来源。(参见Cohen，S.S.，A Guide to the  Polyamines(多胺指南)，牛津大学出版社，牛津，英国：296-319(1998)； Schwartz，B等，A New Model for Disruption of the Ornithine Decarboxylase  Gene,SPE1,In Saccharomyces Cerevisiae Exhibits Growth Arrest and Genetic  Instability at the MAT Locus(酿酒酵母中鸟氨酸脱羧酶基因SPE1被破坏后 显示生长停滞和MAT基因座遗传不稳定的新模型)，Biochem J.,11月15 日:312(第1章):83-90(1995)；Schipper RG等，Antitumor Activity of the  Polyamine Analog N(1),N(11)-diethylnorspermine Against Human Prostate  Carcinoma Cells(多胺类似物N(1),N(11)-二乙基去甲精胺抗人前列腺癌细胞 的抗肿瘤活性)，The Prostate，44(4):313-21(2000)；Casero，RA等，The Role  of Polyamine Catabolism in Anti-tumour Drug Response(多胺分解代谢在抗 肿瘤药物应答中的作用)，Biochem.Soc.Trans.，4月:31(2):361-5(2003)； Ha，HC等，The Role of Polyamine Catabolism in Polyamine Analogue-Induced  Programmed Cell Death(多胺分解代谢在多胺类似物诱导的程序性细胞死亡 中的作用)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94(21):11557-62(1997)；和Bey，P 等，N-2,3-Butadienyl-1,4-butanediamine Derivatives:Potent Irreversible  Inactivators of Mammalian Polyamine Oxidase(N-2,3-丁二烯基-1,4-丁二胺衍 生物：哺乳动物多胺氧化酶的强效不可逆灭活剂)，J.Med.Chem，28(1):1-2 (1985))。