[发明专利]抑制神经源性疼痛的吡咯烷类似物及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及抑制异常性疼痛(allodynia)等神经源性疼痛的吡咯烷类似物及其制造方法。

背景技术

疼痛大致分为用针刺皮肤时等这样的生理性疼痛、由炎症产生的疼痛和神经源性疼痛。其中，神经源性疼痛是起因于神经的损伤的疼痛，是含有自发痛、痛觉过敏、异常性疼痛等症状的难治性病态。该神经源性疼痛，非类固醇性镇痛剂(NSAIDs)、吗啡等麻药也不产生效果。对于这样的神经源性疼痛的原因，尚不清楚的方面多，但由因神经损伤而产生的持续的异常性疼痛的研究等，已弄清与脊髓中的谷氨酸受体有关，认为其信号转达的控制与抑制神经源性疼痛密切相关。

此外，发现了从作为毒蘑菇的毒笹子(ドクササコ)中提取、分离的毒蕈氨酸(アクロメリン酸)(有取代形式不同的毒蕈氨酸A和毒蕈氨酸B)对中枢神经显示神经兴奋毒性，通过向小鼠髓腔内给药，诱发强的异常性疼痛(非专利文献1)。

[化1]

毒蕈氨酸A               毒蕈氨酸B

上述毒蕈氨酸在其分子结构内内包谷氨酸结构，认为其作用通过谷氨酸受体而显现。

但是，毒蕈氨酸在下部脊髓中显示选择性，特异地破坏作为痛觉转达的最初中转地的脊髓的中间神经元等，在体内的行为、病理学作用中，报道了与其他谷氨酸受体激动剂产生的情况不同的观察结果，暗示毒蕈氨酸作用的新型受体存在的可能性。另一方面，由与在体内的行为、病理学作用有关的研究，也有暗示毒蕈氨酸作用的新型受体存在的报道，其详细情况不清楚的部分也多。

由此，可以说毒蕈氨酸是成为用于查明神经源性疼痛的原因、阐明谷氨酸受体等各种神经受体的功能的重要的实验工具的有用的化合物。但是，为了从毒笹子中提取毒蕈氨酸，非常费工夫。此外，得到的毒蕈氨酸是极微量的，难以确保作为实验工具所需的量(非专利文献2、3)。

也进行了毒蕈氨酸的化学合成，但毒蕈氨酸具有的脯氨酸骨架在2位、3位和4位具有不对称碳，边控制立体化学边大量合成是困难的。特别困难的是将碳取代基立体选择性地引入脯氨酸骨架的4位的位置。

发明者为了研究神经受体的构造，合成具有与毒蕈氨酸非常类似的结构，引入了叠氮基作为光探针的下述脯氨酸类似物(a)，对于其生理活性进行了研究。其结果，弄清该化合物显示与毒蕈氨酸同程度的异常性疼痛诱发活性(非专利文献4)。

[化2]

此外，发明者对显示异常性疼痛诱发活性的脯氨酸类似物及其制造方法进行开发，并全部进行专利申请(特愿2005-347711)。根据该发明，能够容易且大量地提供显示异常性疼痛诱发活性的脯氨酸类似物。因此，能够有助于查明神经源性疼痛的原因、阐明谷氨酸受体等各种神经受体的功能。

但是，在生物体信息转达机制的阐明方面，不仅是承担功能的受体的兴奋剂(激动剂)、而且抑制功能的阻断剂(拮抗剂)也成为有用的工具，因此希望开发具有这样功能的物质。此外，抑制毒蕈氨酸作用的物质的创制，不仅作为有助于阐明与神经源性疼痛有关的受体功能的分子探针，还期待成为神经源性疼痛的治疗药或其开发系列。尽管如此，目前为止还未发现显示这样的抑制作用的物质。再有，在专利文献1和2中，对于与本发明的吡咯烷类似物相似的结构的脯氨酸衍生物，记载有能够作为疼痛障碍治疗药使用的要旨，但完全没有记载作为疼痛障碍治疗药的药理效果的实验数据(专利文献1、2)。

非专利文献1：British Journal of Pharmacology，2004，142，679-688

非专利文献2：Tetrahedron Letters 1983，24，939-942

非专利文献3：Journal of the American Chemical Society 1988，110，4807-4815

非专利文献4：Tetrahedron Let ters 2004，45，3933-3936

专利文献1：WO2004/039367

专利文献2：特表2006-516115

发明内容

本发明是鉴于上述以往的实际情况而完成的，以提供对诱发异常性疼痛显示抑制作用的吡咯烷类似物及其制造方法、以及神经源性疼痛抑制剂作为待解决的课题。

发明者合成具有与毒蕈氨酸非常类似结构的一连串的化合物，对于它们对毒蕈氨酸的诱发异常性疼痛作用产生的影响进行研究。其结果发现令人惊奇的事实：在这些化合物中，具有某种一定结构的化合物对诱发异常性疼痛显示抑制作用，从而完成本发明。